最近读到一篇文章，总结了到2011年为止美国正在研发中的罕见病药，共460种，这些都是在FDA备案的，没有更早期研发品种的数据，但我想肯定有上千种各种各样的罕见病药是很多中小药厂研发的重点。

前一段时间我写过两篇博客文章关注了罕见病的药物研发，上周参加了我们组织的单基因胰岛素分泌异常包括先天性高胰岛素血症和糖尿病的一个会议，对罕见病有了更深的感触。我相信对罕见病的关注是很多科研人员，医生不能舍弃的热情，这段话最能说明问题。这是一位患有Lennox-Gastaut Syndrome的孩子的母亲的话，这个病是一种罕见的癫痫症，每天发作很多次，母亲的话（大意）是这样的：不要期望明天，甚至不能奢望一小时之后能发生什么，如果一分钟太遥远的话，就只关注每一秒，我们的每一天都是用秒来衡量的，但希望总是有的。可喜的是这460种正在研发的药物，就包括针对这个疾病的。

这460种药主要集中在癌症领域，癌症107种，血液系统的癌症79种，皮肤癌31种，共217种，占近一半的比例，另外真对遗传病的有67种。我们知道仅仅美国人就有2500到3000万人患有多达7000种不同的罕见病，患病人数少于20万人的病都属于罕见病的范畴，可见这类疾病的复杂程度是超越你的想象的。说起这些病的名字，大部分的医生都会说从来没有听说过，对很多罕见病来说，人们不仅缺乏对其的认知，最糟糕的是，没有任何治疗手段，如果再缺乏医生，科研人员的关注和研究，就一点希望也没有了。

但最近一些年，这个局面正在改变，从这460种正在研发中的罕见病药物可以看到明确的趋势，FDA批准罕见病药物的可能性要高于一般常见病药37%，加上比较低的研发费用，临床试验的花费，规模和时间都明显少于常见病的研发，美国政府还有对搞罕见病药厂的税率补贴，加上人们对一些病有了比较深入的认识，这些因素都是推动力。这些因素也表明，中小药厂很有可能在罕见病的药物研发中取得突破，从而吸引投资人的关注。

我个人认为中国自主创新药物研发的希望也是针对罕见病的，但愿搞药物研发的人和我有同样的感觉。

这篇文章的PDF在这里。

2012年9月26到28日，丹麦的哥本哈根有一个罕见病药物的高峰会。

今天到费城的科学中心听一个讲座，主要讲药物研发的未来走向，总的来说，FDA批准的药物呈现增多的趋势，随着美国人口快速老龄化，如何针对这个很特殊的群体，对于健康领域来说，是挑战也是机遇。

其中简要地提到罕见病药物的研发问题，只有几句话，之后提问的时候，我问了一个问题：药厂开发罕见病药物的动机是什么？因为这类人群很小，这意味着在这个领域投资搞药物研发不能保证将来能赚钱，在以市场主导为宗旨的前提下，如何说服一家药厂投资针对罕见病的药物？演讲者很难讲清楚，因为没有具体的数据，但一般来讲，因为FDA非常鼓励针对罕见病的药物研发，批准相对容易，所以一些小药厂一开始很可能主要针对一个罕见病，在有一定知识和技术背景保障的前提下，很有可能开发出一个非常有针对性的药物，如果有FDA批准，尽管病人人群很小，但对于起步的公司来说，是非常不错的。

会后，一位找到我，说开发罕见病的药物并非没有利润，因为很多针对罕见病的药物价格很高，所以还是很有利润的。他还说，因为罕见病的特殊性，所以药物研发对知识和技术的独特性要求也很高，一些大的医药公司也有相关的罕见病研发部门，例如GENZYME就有针对罕见病的研发项目。

之后看了一下GENZYME的项目，总的感觉，对于大多数比罕见还罕见的病来说，药厂因为缺乏对这个病的认识和相关的知识，所以在没有”适当理由“的前提下是很难去主动开发这类药物的。所以我理解的研发动力主要来自医生，病人和真心关注这类罕见病的人的声音和推动力，特别是病人的声音。很多罕见病人的协会是最好的推动力，一些小公司开始关注某个罕见病，很多情况下是因为公司里的人的亲朋好友患有某个罕见病，这个是最直接的动力，因为有切身体会，结合一些公司的技术和知识背景，尝试针对某种罕见病的药物研发就变得理由很充足了。

所以，我的感觉，罕见病人联合起来集体发声，引起人们足够的关注，不仅仅能帮助罕见病人在社会生活中减少障碍，也能促进医生，科研人员和药物公司关注这个病，投资研发治疗方法或药物。

本人研究胰岛十几年，深刻体会到针对糖尿病药物的研发不可避免地要涉及到胰岛，但胰岛研究并非是很简单的问题，研究人员不仅对胰岛的代谢，功能和基因调控等等要有很深入的了解，对胰岛研究中常用的技术也要熟悉，本文尝试着从不同层面分析这个问题。

（1）为什么要研究胰岛？

从目前对糖尿病研究的进展看，2型糖尿病的发生在很大程度上取决于胰岛的功能的下降。尽管身体对胰岛素敏感性的下降在糖尿病的发病中很重要，但如果胰岛能够代偿性地增加胰岛素的分泌，则不会发展成为糖尿病。只有当胰岛功能和数量下降之后，因为胰岛素分泌的相对不足，导致血糖升高，2型糖尿病就在所难免了。

所以针对2型糖尿病的药物研发就不可避免地要涉及到对胰岛的研究，特别是近年来，随着人们对胰岛在糖尿病发病中所起作用认识的不断深入，人们逐渐达成共识，就是2型糖尿病的新药研发必须关注这些药物对胰岛功能和数量的影响。

首先是胰岛的功能，直接针对胰岛刺激其分泌胰岛素的药物包括传统的磺脲类降糖药，这类药物历史悠久，因为能够直接和胰岛beta细胞上的磺脲类药物受体结合，导致胰岛beta细胞去极化，刺激分泌胰岛素，但这类药物对胰岛的刺激和血糖水平关系不大，就是说其作用不依赖葡萄糖，可以想象这类药物最大的副作用就是低血糖。从这个传统老药可以看出，理想的针对胰岛的治疗糖尿病的药物应该是和血糖水平密不可分的，就是说当血糖过高的时候，药物才开始发挥作用，但当血糖降低到正常范围后，作用消失，例如GLP-1受体的刺激剂就有这样的比较理想的功效。

这些认识都是建立在对胰岛功能和代谢有着深刻认识的基础之上的，对胰岛的研究涉及的领域很广泛，不仅仅有传统的生化代谢，还有分子生物学的应用，基因和蛋白质特别是一些代谢关键酶的调控，甚至包括表观遗传学在这个领域的发展。可以这样说，从目前来看，针对糖尿病的药物研发必须关注对胰岛功能的影响，研究胰岛是不可避免的。

（2）怎样进行研究？

针对胰岛的近半个世纪的研究，葡萄糖和氨基酸在胰岛中的代谢变化已经很清楚了，很多基因，受体等在胰岛素分泌中所起的作用也逐渐明了，研究方法也很标准，但是这些基础研究还没有转化成为一种非常可行的方法，这个方法可以帮助药物研发机构进行一定规模的药物筛查。例如胰岛的分离培养是一个需要很多经验的技术工作，如何标准化地评估药物对胰岛功能的影响，怎样来确认一些结果是否有真的意义，这些都是胰岛研究的难点。

一般情况下对胰岛的研究多采用小鼠的胰岛，但小鼠胰岛的结构，胰岛素分泌的调控，一些代谢通路和人的胰岛相比还是有很大差别的，从小鼠胰岛研究中得到的结论不一定也适用于人的胰岛。我们知道，药物研发的最终目的是作为药物让病人使用，最终服务对象是人。这就促使很多药厂直接研究药物对人胰岛的影响，但显然，这样做有很多困难。首先是来源问题，人的胰岛来自意外死亡后的器官捐献，这个和人体器官移植类似，就是存在严重的供体不足的问题，这个和国家的文化，体制，宣传教育的程度密不可分。其次是胰岛分离的技术问题，人体胰岛的分离需要一个经验丰富的团队，而进行胰岛分离的动因不是用人的胰岛进行药物研发，而是给1型糖尿病人做胰岛移植，在这个临床应用的基础上才能开展人胰岛的基础和针对药物研发的应用研究。美国目前只有几家机构有分离人体胰岛并从事胰岛移植临床应用的资质，这极大地限制了用人胰岛作为一个很好的药物研发载体的推广应用。但这些年人们对人胰岛有了比较深入的了解，人们也开始寻找和人胰岛更接近的动物胰岛，根据本人的经验，很遗憾的是，和人胰岛最接近的是猴子的胰岛，研究猴的胰岛尽管可行，但花费巨大，也同样需要经验丰富的研究团队才行。

所以说，真对胰岛的药物研发要在用小鼠或大鼠作为出发点的基础上，最后要在人胰岛上验证结果，为最终的临床应用打基础。如果能够直接用人的胰岛做研发，则是最理想的状态，但需要克服很多困难。

（3）如何寻找药物标靶？

针对胰岛功能的药物研发可以简单地理解为，这类药物能刺激胰岛素的分泌，但是如果没有机制上的解释，非特异性的结果很可能没有任何实际上的意义。所以如何寻找理想的药物标靶是很多药厂研发人员梦寐以求的事情。其实有一点被很多人忽视，就是很多罕见的疾病揭示了某个基因或蛋白的作用，很多时候这些罕见疾病表现出药物研发所需要的理想状态，例如某个基因突变表现为胰岛素过度分泌，那么这个基因很可能就是糖尿病药物的理想标靶。还有一些因为患某种疾病，导致患糖尿病的机会大大低于一般人群，例如居住在厄瓜多尔山里的一群人，这些人是中世纪从西班牙葡萄牙因为宗教原因逃难到这里的犹太人，这些人中侏儒症的患病率很高。原因是生长激素受体的多态性或突变，称之为Laron综合征。厄瓜多尔医生长期观察这些人，发现他们患癌症的比例非常低，99例中只有一个人得癌症，对照组高达17%，没有一例糖尿病，而对照组糖尿病患病率是5%。研究发现这些人体内生长激素和IGF-1水平很低。这些人体内胰岛素水平也低，但胰岛素敏感性提高，这个似乎可以解释这些人为什么不得糖尿病。生长激素受体敲除老鼠的研究也支持这个观点， IGF-1和胰岛素信号水平的下降与限制饮食中的热量引起的长寿有关。这是一个很好的例子，说明一些疾病揭示了药物研发的理想标靶。

众所周知，药物研发的费用非常高，一般都是用“亿美元”来衡量，但成功之后，同样回报丰厚，因为糖尿病新药的市场是每年几十亿美元。所以如何缩短糖尿病药物研发的周期，建立一种快速的检验体系，不仅用来验证药物的效果，也用来决定如何快速地放弃没有前途的药物，这些都是很大的挑战，但显然，针对胰岛的研究能对糖尿病的药物研发起到很大的帮助作用，近年来，很多大药厂已经逐渐认识到这一点，但胰岛研究的人才存在很大的缺口，这是为什么胰岛研究不能很快推广的关键。

注：这是一篇本来写给一家杂志的稿件，但不符合杂志的要求，没有发表，今天突然想起来，贴在这里。