本人研究胰岛十几年，深刻体会到针对糖尿病药物的研发不可避免地要涉及到胰岛，但胰岛研究并非是很简单的问题，研究人员不仅对胰岛的代谢，功能和基因调控等等要有很深入的了解，对胰岛研究中常用的技术也要熟悉，本文尝试着从不同层面分析这个问题。

（1）为什么要研究胰岛？

从目前对糖尿病研究的进展看，2型糖尿病的发生在很大程度上取决于胰岛的功能的下降。尽管身体对胰岛素敏感性的下降在糖尿病的发病中很重要，但如果胰岛能够代偿性地增加胰岛素的分泌，则不会发展成为糖尿病。只有当胰岛功能和数量下降之后，因为胰岛素分泌的相对不足，导致血糖升高，2型糖尿病就在所难免了。

所以针对2型糖尿病的药物研发就不可避免地要涉及到对胰岛的研究，特别是近年来，随着人们对胰岛在糖尿病发病中所起作用认识的不断深入，人们逐渐达成共识，就是2型糖尿病的新药研发必须关注这些药物对胰岛功能和数量的影响。

首先是胰岛的功能，直接针对胰岛刺激其分泌胰岛素的药物包括传统的磺脲类降糖药，这类药物历史悠久，因为能够直接和胰岛beta细胞上的磺脲类药物受体结合，导致胰岛beta细胞去极化，刺激分泌胰岛素，但这类药物对胰岛的刺激和血糖水平关系不大，就是说其作用不依赖葡萄糖，可以想象这类药物最大的副作用就是低血糖。从这个传统老药可以看出，理想的针对胰岛的治疗糖尿病的药物应该是和血糖水平密不可分的，就是说当血糖过高的时候，药物才开始发挥作用，但当血糖降低到正常范围后，作用消失，例如GLP-1受体的刺激剂就有这样的比较理想的功效。

这些认识都是建立在对胰岛功能和代谢有着深刻认识的基础之上的，对胰岛的研究涉及的领域很广泛，不仅仅有传统的生化代谢，还有分子生物学的应用，基因和蛋白质特别是一些代谢关键酶的调控，甚至包括表观遗传学在这个领域的发展。可以这样说，从目前来看，针对糖尿病的药物研发必须关注对胰岛功能的影响，研究胰岛是不可避免的。

（2）怎样进行研究？

针对胰岛的近半个世纪的研究，葡萄糖和氨基酸在胰岛中的代谢变化已经很清楚了，很多基因，受体等在胰岛素分泌中所起的作用也逐渐明了，研究方法也很标准，但是这些基础研究还没有转化成为一种非常可行的方法，这个方法可以帮助药物研发机构进行一定规模的药物筛查。例如胰岛的分离培养是一个需要很多经验的技术工作，如何标准化地评估药物对胰岛功能的影响，怎样来确认一些结果是否有真的意义，这些都是胰岛研究的难点。

一般情况下对胰岛的研究多采用小鼠的胰岛，但小鼠胰岛的结构，胰岛素分泌的调控，一些代谢通路和人的胰岛相比还是有很大差别的，从小鼠胰岛研究中得到的结论不一定也适用于人的胰岛。我们知道，药物研发的最终目的是作为药物让病人使用，最终服务对象是人。这就促使很多药厂直接研究药物对人胰岛的影响，但显然，这样做有很多困难。首先是来源问题，人的胰岛来自意外死亡后的器官捐献，这个和人体器官移植类似，就是存在严重的供体不足的问题，这个和国家的文化，体制，宣传教育的程度密不可分。其次是胰岛分离的技术问题，人体胰岛的分离需要一个经验丰富的团队，而进行胰岛分离的动因不是用人的胰岛进行药物研发，而是给1型糖尿病人做胰岛移植，在这个临床应用的基础上才能开展人胰岛的基础和针对药物研发的应用研究。美国目前只有几家机构有分离人体胰岛并从事胰岛移植临床应用的资质，这极大地限制了用人胰岛作为一个很好的药物研发载体的推广应用。但这些年人们对人胰岛有了比较深入的了解，人们也开始寻找和人胰岛更接近的动物胰岛，根据本人的经验，很遗憾的是，和人胰岛最接近的是猴子的胰岛，研究猴的胰岛尽管可行，但花费巨大，也同样需要经验丰富的研究团队才行。

所以说，真对胰岛的药物研发要在用小鼠或大鼠作为出发点的基础上，最后要在人胰岛上验证结果，为最终的临床应用打基础。如果能够直接用人的胰岛做研发，则是最理想的状态，但需要克服很多困难。

（3）如何寻找药物标靶？

针对胰岛功能的药物研发可以简单地理解为，这类药物能刺激胰岛素的分泌，但是如果没有机制上的解释，非特异性的结果很可能没有任何实际上的意义。所以如何寻找理想的药物标靶是很多药厂研发人员梦寐以求的事情。其实有一点被很多人忽视，就是很多罕见的疾病揭示了某个基因或蛋白的作用，很多时候这些罕见疾病表现出药物研发所需要的理想状态，例如某个基因突变表现为胰岛素过度分泌，那么这个基因很可能就是糖尿病药物的理想标靶。还有一些因为患某种疾病，导致患糖尿病的机会大大低于一般人群，例如居住在厄瓜多尔山里的一群人，这些人是中世纪从西班牙葡萄牙因为宗教原因逃难到这里的犹太人，这些人中侏儒症的患病率很高。原因是生长激素受体的多态性或突变，称之为Laron综合征。厄瓜多尔医生长期观察这些人，发现他们患癌症的比例非常低，99例中只有一个人得癌症，对照组高达17%，没有一例糖尿病，而对照组糖尿病患病率是5%。研究发现这些人体内生长激素和IGF-1水平很低。这些人体内胰岛素水平也低，但胰岛素敏感性提高，这个似乎可以解释这些人为什么不得糖尿病。生长激素受体敲除老鼠的研究也支持这个观点， IGF-1和胰岛素信号水平的下降与限制饮食中的热量引起的长寿有关。这是一个很好的例子，说明一些疾病揭示了药物研发的理想标靶。

众所周知，药物研发的费用非常高，一般都是用“亿美元”来衡量，但成功之后，同样回报丰厚，因为糖尿病新药的市场是每年几十亿美元。所以如何缩短糖尿病药物研发的周期，建立一种快速的检验体系，不仅用来验证药物的效果，也用来决定如何快速地放弃没有前途的药物，这些都是很大的挑战，但显然，针对胰岛的研究能对糖尿病的药物研发起到很大的帮助作用，近年来，很多大药厂已经逐渐认识到这一点，但胰岛研究的人才存在很大的缺口，这是为什么胰岛研究不能很快推广的关键。

注：这是一篇本来写给一家杂志的稿件，但不符合杂志的要求，没有发表，今天突然想起来，贴在这里。

糖尿病的一个主要特点就是胰岛功能的下降，这在糖尿病的发病过程中是一个关键的转折，因为如果胰岛还能足量地分泌胰岛素，即使存在严重的胰岛素拮抗，血糖水平还能保持在正常的范围，所以胰岛功能的下降是糖尿病发生的关键步骤。

当发展到糖尿病阶段后，胰岛功能下降，治疗方法理所当然的就是用药物刺激胰岛功能，包括最古老的治疗糖尿病的药物，磺脲类降糖药，也是很多中药治疗糖尿病药物里面的一味神秘的化学粉末。这类药物是通过和胰岛beta细胞上的磺脲药受体（SUR1）结合来发挥作用的，SUR1是胰岛ATP依赖的钾离子通道的一个组成部分，当磺脲类降糖药和受体结合后，钾离子通道关闭，细胞去极化，激发电压依赖的钙离子通道，钙内流，再通过一系列的变化，胰岛素分泌出胰岛beta细胞。这个过程只模拟了葡萄糖刺激胰岛素分泌的过程的一部分，关键的缺陷是磺脲类药物刺激胰岛素分泌是不依赖葡萄糖的，其结果就是低血糖的出现，还有一个很严重的缺陷，被药物刺激了的胰岛，再看不到葡萄糖的变化了，这个和SUR1敲除小鼠的胰岛类似，葡萄糖再不能刺激胰岛素分泌了。结果是这类药物的长期刺激，效果逐渐丧失，血糖开始升高，无论是动物实验和临床观察到的结果都能发现这个现象。

更糟糕的是，过渡刺激本来已经疲惫不堪功能下降的胰岛，可能加速了胰岛细胞数量的下降，从而加速了糖尿病的进程。所以在过去的大约10几年的时间里，有人提出一个观点，让胰岛休息一下。做法是让病人服用和磺脲类降糖药完全相反的药物，二氮嗪，二氮嗪也能和钾离子通道结合，结果是使通道开放，细胞超极化，胰岛素分泌被抑制，再辅助以小剂量胰岛素，这样胰岛处于静止休眠状态，一段时间以后停用二氮嗪和胰岛素，再测定胰岛功能，就出现功能改善的迹象，过去几年这个说法随着诺和诺德公司的撤出而烟消云散了，主要的问题不是理念错了，而是二氮嗪本身以及诺和诺德公司开发的新的钾离子通道开放剂的副作用太大，尽管一些临床研究和实验研究的结果都在一定程度上支持“让胰岛休息”这一观点，但没有很好的工具帮助科学家达到这个目的，还有一个我认为最重要的问题，就是我们还不能完全了解长期应用磺脲类降糖药对胰岛到底造成了什么样的伤害？

人们还在广泛应用这个古老的药物，但还是有很多未知的东西等待人们去发现。

本人研究胰岛十几年，深刻体会到针对糖尿病药物的研发不可避免地要涉及到胰岛，但胰岛研究并非是很简单的问题，研究人员不仅对胰岛的代谢，功能和基因调控等等要有很深入的了解，对胰岛研究中常用的技术也要熟悉，本文尝试着从不同层面分析这个问题。

（1）为什么要研究胰岛？

（2）怎样进行研究？

（3）如何寻找药物标靶？

众所周知，药物研发的费用非常高，一般都是用“亿美元”来衡量，但成功之后，同样回报丰厚，因为糖尿病新药的市场是每年几十亿美元。所以如何缩短糖尿病药物研发的周期，建立一种快速的检验体系，不仅用来验证药物的效果，也用来决定如何快速地放弃没有前途的药物，这些都是很大的挑战，但显然，针对胰岛的研究能对糖尿病的药物研发起到很大的帮助作用，近年来，很多大药厂已经逐渐认识到这一点，但胰岛研究的人才存在很大的缺口，这是为什么胰岛研究不能很快推广的关键。

这是给一家杂志写的稿件的摘要。

最近新闻里说，海豚能在食物缺乏的时候患上糖尿病，当食物充足的时候，又能恢复正常。很神奇！

Stephanie Venn-Watson博士研究了海豚的血样，发现了这个很有意思的现象，这样做的好处是显而易见的，食物不足就最大限度地降低胰岛素分泌，降低身体对胰岛素的敏感性，患上糖尿病，目的是为了维持血糖水平，因为海豚的大脑需要消耗很多能量，这样可以保证大脑足够的能量供应。当食物供应充足的时候，海豚又能通过某种机制恢复正常。

海豚的食物主要是蛋白质，没有什么碳水化合物，人在远古主要以狩猎为生，吃的也是以蛋白质为主，Venn-Watson博士推测人在远古的时候也可能有这个和海豚类似的能力，但自从饮食结构改变后，这种能力就慢慢失去了。

海豚的这个现象与我的一些研究有关联，我主要关注氨基酸与胰岛功能，我相信我的实验能在一定程度上解释海豚的胰岛功能问题，突然有一种邪恶的想法，很想去日本研究海豚的胰岛功能，在日本渔民杀死海豚后，向他们要海豚的胰腺。

如果人还是“活着就是为了吃饭”，一天到晚不停地去野地里觅食，得糖尿病的机会几乎就没有了，糖尿病可以说是农业带给人类的。Venn-Watson博士的想法也很超前，如果能从海豚身上学到是什么基因有这个神奇的功效，然后用一种药把人的这个基因变成象海豚一样神奇，糖尿病就真的能治愈了。

今天在网友崔略商的博客里看到一段糖脂宁胶囊的视频，感觉非常震惊，套用一个流行的话就是被“雷倒了”，震惊之后很想再说说这个“轰动世界”的“大事”。

视频中的专家介绍了糖脂宁的作用原理，是“激活了胰岛修复酶，从而恢复胰岛的功能，治愈了糖尿病”。本人在胰岛领域里工作了快10年了，这近10年的时间里不干别的，全是胰岛，从小老鼠到大老鼠，从猴子到人的胰岛都观察过，文献读的也算是不少了，基本上也算是和世界胰岛研究的脉搏一起跳动的，但从来没有听说过“胰岛修复酶”这么一说，因为这个修复酶根本就不存在，一个神奇的药，激活了一个不存在的“修复酶”，这个居然就是这个药物的理论基础，我们伟大的卫生部居然就能批准这个药上市，一些媒体居然就能替这个药宣传，国内内分泌的同仁们居然对这个“轰动世界医药界”的伟大发明视而不见，简直就是“N刻拍案惊奇”，开宇宙级别的玩笑！

另一个机理是“胰岛保护屏障”，专家说，“胰岛除了血液之外，其他东西都被这个屏障拒之门外了，匙羹藤酸只是其他药物的200分之一，所以能够顺利通过这个屏障，激活胰岛修复酶”。首先胰岛是一个细胞团，没有被膜，有丰富的血液供应，根本不存在“胰岛保护屏障”，很多营养素，例如葡萄糖，氨基酸和脂肪酸可以通过血液循环到达胰岛，很多刺激胰岛素分泌的药物也是经过血液循环到达胰岛并发挥作用的，胰岛分泌的胰岛素同样经过血液循环向身体传送。 继续阅读 »