最近英国的研究小组发现了一个引起低血糖的新病因，这个发现不属于任何已知的几种原因。从目前看，引起先天性高胰岛素性低血糖的原因都是“胰岛源”性的低血糖，就是说某种基因突变，导致胰岛素不适当地过度分泌，引发低血糖，这个新病因则是在胰岛素受体上，获得功能的AKT2的突变，引发胰岛素受体对胰岛素过度敏感，即使胰岛素在正常范围，也能引发低血糖。
AKT是胰岛素受体被激活后一系列反应中一个非常重要的环节，从动物模型的研究看，AKT1主要影响生长，AKT2主要影响代谢。英国人发现的是AKT2的突变，突变使得AKT2的功能增强了，但病人的临床表现不仅仅有低血糖的问题，还有生长的问题，主要表现在婴幼儿时期的快速生长，左侧身体过度生长，所以身体不平衡，从病人表现看，AKT2可能在生长过程中也发挥了作用。
文章发表在2011年10月28日“科学”杂志上，只有1页（474），记得几年前中国的一篇文章也描述说发现了胰岛素受体获得功能的突变，临床表现也包括低血糖，但此乎没有引起人们的注意，这篇文章确认胰岛素受体或受体后环节的突变也能导致低血糖的发生。
很久没有更新，主要是太忙碌，最近我的一篇文章发表，说明EGCG能改善GDH获得功能突变引发的高胰岛素性低血糖，作用是EGCG结合在GDH的ADP位点，由于劫持了这个刺激位点，导致酶功能被抑制。
绿茶里的茶多酚EGCG对氨基酸分解代谢的关键酶，谷氨酸脱氢酶（GDH）有明显的抑制作用，最近的文章发现了其抑制作用的机理和应用价值。
GDH的活性受到很多小分子的调节，包括抑制剂GTP和刺激剂ADP。EGCG能抑制这个酶的活性，主要原因是EGCG结合到了ADP的位点，占据了刺激位点导致酶的功能被抑制。
GDH的获得功能突变能导致先天性高胰岛素高血氨综合征，胰岛beta细胞特异性表达GDH获得功能突变的小鼠，有低血糖的表现，EGCG能通过抑制GDH转基因鼠的胰岛素分泌达到升高血糖的目的。
另外癌细胞的代谢在很大程度上依赖氨基酸，GDH在癌细胞代谢中发挥很重要的作用，EGCG能否通过抑制氨基酸的分解代谢达到抑制某些种类癌细胞增长的目的，则需要更多的实验观察验证。
这么看人喝茶的结果，喝茶可以抑制氨基酸的分解代谢，这样可以保证在进食蛋白质非常有限的情况下，保持氨基酸用于合成蛋白，而不是被代谢掉，是否如此，还需要很多研究。
题目：GREEN TEA P
OLYPHENOLS CONTROL DYSREGULATED GLUTAMATE DEHYDROGENASE IN TRANSGENIC MICE BY HIJACKING THE ADP ACTIVATION SITE
摘要：Glutamate dehydrogenase (GDH) catalyzes the oxidative deamination of L-glutamate and, in animals, is extensively regulated by a number of metabolites. Gain of function mutations in GDH that abrogate GTP inhibition causes the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome (HHS), resulting in increased pancreatic β-cells responsiveness to leucine and susceptibility to hypoglycemia following high protein meals. We have previously shown that two of the polyphenols from green tea (EGCG and ECG) inhibit GDH in-vitro and that EGCG blocks GDH-mediated insulin secretion in wild type rat islets. Using structural and site-directed mutagenesis studies, we demonstrate that ECG binds to the same site as the allosteric regulator, ADP. Perifusion assays using pancreatic islets from transgenic mice expressing a human HHS form of GDH demonstrate that the hyper-response to glutamine caused by dysregulated GDH is blocked by the addition of EGCG. As observed in HHS patients, these transgenic mice are hypersensitive to amino acid feeding and this is abrogated by oral administration of EGCG prior to challenge. Finally, the low basal blood glucose level in the HHS mouse model is improved upon chronic administration of EGCG. These results suggest that this common natural product, or some derivative thereof, may prove useful in controlling this genetic disorder. Of broader clinical implication is that other groups have shown restriction of glutamine catabolism via these GDH inhibitors can be useful in treating various tumors. This HHS transgenic mouse model offers a highly useful means to test these agents in-vivo.
大约半年前，我在我的博客里说了我和一位同事合作给一部百科全书添了一勺羹，介绍了一种类型的先天性高胰岛素性低血糖（HI），引起这个病的原因是氨基酸代谢的一个关键酶，谷氨酸脱氢酶（GDH）发生了基因突变。一位母亲看过后，和我联系，说她的孩子就有这个问题，从不到一岁开始，就经常发作性地出现低血糖，特别是吃肉蛋之类的蛋白餐之后，往往血糖降低到非常危险的水平，孩子表现为抽搐甚至昏迷，在国内一家医院诊断为GDH类型的先天性高胰岛素性低血糖，因为GDH突变的另一个特点是血液中的血氨升高，而这个孩子就有血氨水平的升高，很符合这个病的特点。
我向我的同事介绍了这个孩子的情况，我的同事愿意为这个孩子寻找突变的基因。完成了各种文字工作后，我们给这位母亲寄去了样本盒，采样很简单，用棉签擦拭口腔粘膜再寄回给我们就行了。我们得到了样本后，开始了漫长的寻找，首先看GDH，没有任何问题。于是我们开始怀疑一开始的诊断，再看过血氨水平后，发现血氨只是轻度的升高，这个时候想起来，很多医院在测定血氨时都存在一些问题，例如取血时皮肤上携带的氨可能对血样造成一定程度的污染等，血氨很难测的很准确，孩子血氨的轻度升高只是一个假象，这个孩子的病可能另有原因。 继续阅读 »
有的糖尿病在镜子里看到了自己的另一面，不是血糖升高，而是胰岛素不适当分泌造成的低血糖。
首先是葡萄糖代谢的一个关键酶，葡萄糖激酶（GK），GK失去功能的突变，直接造成了一种特殊类型的单基因糖尿病，就是所谓的MODY2。正常情况下，血糖维持在大约5毫摩尔左右，进餐后，血糖升高，葡萄糖就通过GK这个大门开始氧化，氧化的结果是生成ATP，胰岛素开始分泌，最后使血糖回复到正常范围。GK的失去功能突变，血糖的控制点向高处移动，不再是5，而是7，8，甚至更高，到10，12，就是说只有血糖升高超过突变的GK的控制点的时候，胰岛素才开始分泌，并把血糖降回到自己的控制点，这样就造成了糖尿病。
失去功能突变的GK，在镜子里看到了自己的另一面，获得功能的突变。获得功能后，血糖的控制点向低处移动，不再是正常范围的5左右，而是3，2，不该分泌胰岛素的时候，胰岛素却不适当地分泌出来，患病的人就出现了低血糖，医学名词就是先天性高胰岛素性低血糖，简称HI综合征。 继续阅读 »
最近接到邮件说，“疾病分子机制百科全书”（Encyclopedia of Molecular mechanisms of Disease）即将印刷出版，我和一位儿科大夫合写了一章“亮氨酸敏感性”。
这本书作者就超过了1000人，所以我参与编写的一章只有2页。所谓亮氨酸敏感性是指一种特殊的儿科疾病，这个病表现为高胰岛素性低血糖，高血氨（HI-HA综合征）。临床表现很特殊，患病儿童在吃肉以后出现低血糖，而预防办法就是先吃面包
再吃肉，这样做就没事儿了。原因或叫“分子机制”就是谷氨酸脱氢酶（GDH）获得功能性突变造成的，这个突变了的GDH对亮氨酸特别敏感，这就是为什么吃肉以后容易出现低血糖的原因。
亚洲人包括中国人也是可能患这个疾病的，因为我们这里有来自台湾的病人，日本韩国都有对这个疾病的诊断和报道，但中国大夫普遍对这个病缺乏认识，即便是有这样的病人也无法做出准确的诊断。我曾经努力说服一些同仁花一些精力关注这个病，但因为这个病的确少见，发病率大概不会高于五万分之一，所以很困难。
所以记住，如果听说谁吃肉以后出现心慌出冷汗，甚至晕倒，并能确认是低血糖造成的，不要忘了有患这个GDH突变引发的高胰岛素血症的可能，只有到医院化验一下血氨水平，如果增高，患这个病的可能性就比较高了，确诊办法要有遗传学的诊断，就是说要找到GDH突变的证据，治疗办法是用抑制胰岛素分泌的药物。
这套书售价高达1200美元，作者没有稿费，但可以免费在网络上阅读全书，这种工具书性质的百科全书基本没有销量，印数也低，可以理解。
早就听说美国辉瑞（Pfizer）公司生产的吸入型胰岛素（商品名Exubera），投资很大，收入很低，因为体积大，用的也不是很方便，而且人们一直对从肺吸入胰岛素心存芥蒂。首先的担忧是长期从肺吸入一种异体蛋白，可能引发过敏反应，或者引发肺功能的退化，严重的可能引起肺间质纤维化，但这些担忧远没有其实际产生的后果严重，最近的研究发现，吸入型胰岛素能引发肺癌。
最近公司对4740名使用这种吸入胰岛素的人进行了观察，6人患上了肺癌，对照组4292人没有人的肺癌，就是说吸入胰岛素造成780分之一的人患上了肺癌。尽管患病比例还是很低的，但对于一种药物来讲，这是致命的，本来胰岛素可以通过注射，很安全，糖尿病患者不会冒着患肺癌的风险来尝试新产品。
辉瑞是10几年前开始这个项目的，当时开展的理由是因为这样可以避免注射胰岛素带来的疼痛，但之后随着胰岛素泵和“无痛”注射针头的开发和市场化，使得开发吸入胰岛素的理由变得不那么充分了，但公司的开发领域象是一艘大船已经驶离了港湾，很难回头了，硬着头皮开发的产品，上市后销售一直不好，从去年开始辉瑞几经不再进行任何市场推广了，准备跟进的礼来和诺和诺得公司也放弃了这个研究项目，加上现在的这个肺癌问题，吸入胰岛素终于走进了坟墓。
之后辉瑞公司肯定要支付患者巨额赔款，这个投资10亿以上美元的项目，给公司带来的麻烦远高于利润，药厂应该从中学到教训。
教训之一，药物开发的理由不充分，看似一点点的技术改进，能减少一点注射的疼痛，但实际上改变了胰岛素的传统使用方法，因为缺乏胰岛素对正常肺影响的充分研究，人们本来就有对肺功能影响的担忧，上马这个项目的风险是可想而知的，而随风跟进的礼来和诺和就更没头脑了。
教训之二，当开发理由逐渐消退的时候，不要再硬着头皮继续向前了，就是费了九牛二虎之力开发出来，销售也不会看好，及时转舵或终止开发是个痛苦但必须面对的抉择，辉瑞在这个问题上拖泥带水，值得借鉴。
教训之三，多听和你利益无关的专家的意见，尽管有的不中听，但比随声附和的声音要有用。
从失败中最能学习到东西，辉瑞和所有的药物开发机构不要失去这个学习机会。
最近新英格兰医学杂志发表了Cleveland Clinic的研究，作者Steven E. Nissen, M.D., 和 Kathy Wolski, M.P.H. 对治疗糖尿病的药物Avandia（商品名:文迪雅;通用名:罗格列酮）进行了数据分析，结果发现，这个药能明显增加糖尿病人的心肌梗死乃至死亡的风险。
Avandia于1999年批准上市，用于治疗2型糖尿病。Avandia（文迪雅）是葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司生产，每年能给该公司带来几十亿美元的收入，几家中国厂家也生产同类的药物“罗格列酮”，这类药物是PPAR-r 的刺激剂，被认为可以提高胰岛素的敏感性，作为胰岛素增敏剂被广泛用于2型糖尿病的治疗中。
这项研究提醒正在服用这类药物的糖尿病病人，要密切注意自己的心脏情况，及时向医生咨询，有冠心病风险的人，或是已经被诊断为冠心病的糖尿病患者，应该考录停止服用这类药物。
FDA目前只是提醒医生和糖尿病患者要密切关注这个药对心脏可能造成的伤害，并没有打算把这个药从市场上撤出。
无疑这项研究对葛兰素史克公司的打击是巨大的，成产罗格列酮的中国药厂也会受到连带的影响。
说糖尿病就不能不说说胰岛素。要问加拿大医生们有什么是最值得骄傲的，那是非“发现胰岛素”莫属了。因为胰岛素的发现不仅是糖尿病历史上，也是整个医学史的里程碑。
1920年以前，随着胰腺解剖生理的发展，一些从事糖尿病工作的人意识到，胰腺在糖尿病发病中可能发挥了很重要的作用。英国医生Banting就是一位，1920年班大夫移民到了加拿大，和多伦多大学的MacLeod教授一商量，麦教授觉得这位有热情有理想，就说：你放手干吧，要钱给钱，要地方给 地方，再给你配备一位最好的学生帮助你，他就叫Best。
1921年夏天，两位就开始工作了。一开始的实验设计是，班大夫觉得胰腺很重要，那咱们就把狗的胰腺切掉，看看怎么样。经过多次练习，手术水平大 幅度提高，这些被切除了胰腺的狗活过了手术这一关，可几天之后还是死了，一测狗的血糖发现，这些狗都快成蜜制的了，血糖高的冲破了房顶。麦教授听到了这个 重大进展，很受鼓舞，杀了这么多狗，值了，胰腺肯定和糖尿病有关系。
几个人一开会讨论，一致认为，下一步应该把摘下来的胰腺再放回去，看看糖尿病能不能缓解。整个胰腺放回去手术难度太大，不行就把胰腺弄碎了，把胰 腺里的水打回去？不知道谁出的这个主意，行！接着试。麦教授安排Collip来做这个工作，从胰腺匀浆里分离有效成份。经过很多次的试验，克服天气炎热又 没有空调的困难，有一天胰腺提取液成功地降低了糖尿病狗的血糖，他们管这个提取液叫胰岛素（Insulin）。 继续阅读 »
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