几天前听遗传学的讲座，讲述关于基因测序与疾病之间关系的研究，演讲的人参与发现了和糖尿病相关的基因TCF7L2。这些遗传学者往往面对海量的数据，总感觉这些数据中肯定有意义重大的发现，某些数据之间肯定存在着某种特定的联系。说道这里的时候，演讲的人说了一个词：Apophenia。
这词的英文解释是：Apophenia is the experience of seeing meaningful patterns or connections in random or meaningless data. 来自维基百科，这个词似乎还没有中文的翻译，我就叫它为：数据真理妄想。意思是面对一堆数据，本来没有任何意义，但总感觉肯定有意义，并努力从中寻找规律。
作为科研人员，当过份相信自己所从事的研究肯定有重大意义的时候，没有规律的数据也变的有“规律”了。这么看，科研人员要学习共产党员，要不断自我批评才行。
今天看到MITBBS里说JBC两篇文章被撤稿，共同通信作者为杨宝峰和王志国，杨宝峰是哈尔滨医科大学校长，中国工程院院士，王志国为千人计划入选者，根据RetractionWatch介绍说，王所在的加拿大蒙特利尔大学正在调查此事。很多仔细读过这两篇文章的人能看出图像被PS的痕迹。
另外一个消息是美国波士顿大学医学院的Sheng Wang助理教授，显然是一位老中，两篇文章被撤稿。
最近几年撤稿现象很普遍，Wall Street Journal 的文章说，自2001年以来，科研文章发表数量上升了44%，而被撤稿的文章则上升了15倍，2001年只有22篇撤稿，2006年是139篇，去年是 339篇，今年到7月份已经有210篇撤稿，呈现快速上升的势头。按照杂志分类，很多好杂志撤稿数量都是很靠前的，有人计算了一个“撤稿因子”，这和杂志的影响因子呈线性关系，就是说杂志越好，撤稿就越多。
这个结果是多个因素造成的，要么是造假的人多了，要么就是造假的人数没有变但被捉到的多了，或者这两个因素都存在。
记得以前我关注过这个问题，按照国别分类，因造假被撤稿的，印度第一，中国第二，韩国第三，全是科技并不发达的亚洲国家，让人情何以堪啊！
看来以后撤稿问题可以作为一门学问，需要专门研究。
本人研究胰岛十几年，深刻体会到针对糖尿病药物的研发不可避免地要涉及到胰岛，但胰岛研究并非是很简单的问题，研究人员不仅对胰岛的代谢，功能和基因调控等等要有很深入的了解，对胰岛研究中常用的技术也要熟悉，本文尝试着从不同层面分析这个问题。
（1）为什么要研究胰岛？
（2）怎样进行研究？
（3）如何寻找药物标靶？
众所周知，药物研发的费用非常高，一般都是用“亿美元”来衡量，但成功之后，同样回报丰厚，因为糖尿病新药的市场是每年几十亿美元。所以如何缩短糖尿病药物研发的周期，建立一种快速的检验体系，不仅用来验证药物的效果，也用来决定如何快速地放弃没有前途的药物，这些都是很大的挑战，但显然，针对胰岛的研究能对糖尿病的药物研发起到很大的帮助作用，近年来，很多大药厂已经逐渐认识到这一点，但胰岛研究的人才存在很大的缺口，这是为什么胰岛研究不能很快推广的关键。
这是给一家杂志写的稿件的摘要。
昨天晚上看了美国总统奥巴马的“State of the Union address”，前半段令人鼓舞，后半段与前半段很矛盾，之后共和党与茶党的声明基本上全盘否定了奥巴马的计划，未来几个月有很多未知数。
前半段提到美国的发展应该依赖科研与教育，用教育培养人才，用科学带动发展并创造就业，听着和中国的很多政策很象。今天美国生化与分子生物学协会发表声明，完全支持总统的主张，希望生命科学领域能为这个教育与科学战略做贡献，下面是协会的声明。要想落实这个战略，就得增加科研投入，增加科研资金的支持力度，改善NIH经费的紧张局面。
但到后半段，说要冻结未来5年的政府支出，这就意味着实际意义上的经费消减，加上共和党人和茶党人士极力推广的压缩政府开支的计划，我看未来几年NIH的经费不会很好，听说RO1在有的领域只能给前6%的申请人。
计划很美好，实施起来难度很大，要想在科研领域生存，就得不断努力。
BETHESDA, Md., Jan. 26, 2011 — On Tuesday night, President Barack Obama fulfilled his constitutional duty by providing a joint session of Congress an annual report. During his State of the Union address, the president outlined a framework that he said he believes will create jobs and strengthen the nation’s economy through investments in research.
“This is our generation’s Sputnik moment,” Obama explained. “Two years ago, I said that we needed to reach a level of research and development we haven’t seen since the height of the space race. In a few weeks, I will be sending a budget to Congress that helps us meet that goal. We’ll invest in biomedical research, information technology, and especially clean energy technology — an investment that will strengthen our security, protect our planet, and create countless new jobs for our people.”
In response to Obama’s remarks, Suzanne Pfeffer, president of the American Society for Biochemistry and Molecular biology, said in a statement: “Last night’s State of the Union address carried with it a message of job creation through investment in research and education. As a scientific society representing 12,000 biochemists on the cutting edge of biomedical research, ASBMB applauds the president for his calls for reforms to the nation’s education system and his focus on job creation through American innovation. The American biomedical research enterprise can play a critical role in creating new high-tech, high-paying jobs, helping to keep the United States a global leader.
We support President Obama’s calls for investments in biomedical research and will work with lawmakers on both sides of the aisle to tell the story of how investments in the National Institutes of Health, Department of Energy and National Science Foundation can strengthen our economy and improve the quality of life and well-being of Americans.”
美国政府看到医药公司开发新药的后劲不足，决定自己动手，NIH投资10亿美元成立新药研发机构，这个政策将带动以科研为主的大学和研究所关注新药研发，也能引导大学教育向药物研发更靠拢一些，我个人认为这是一个很好的事情。
最近自然杂志综述了1998到2007十年间美国FDA批准的新药，共252个，其中美国开发出近一半（118个），日英德各开发出20多一点，瑞士13，法国12，欧洲其他国家共29，加拿大和澳大利亚共6.8个，其余的世界共6.5，大部分来自以色列，中国在世界上新药开发能力基本接近于零，和日本的差距都是巨大的。
新药的研发除了医药公司研发部门的努力之外，大学的原创与创新是新药研发的重要推动力，要问中国为什么不能独立开发出世界级的新药，公司对药物研发的投入不足，加上大学的推动力不足，都是原因。记得一位业内人士说中国曾经计划用几年时间，象搞航天一样搞一个世界级的新药，但却不能成功，何也？
以上是我在新浪的几则关于药物研发的微博，医药产业是美国高科技产业里占有重要地位的产业，但显然近10几年新药研发速度明显放慢，但投入却大幅度增加，投入产出的严重不成比例，迫使很多大医药公司想新的办法，几年前开始把药物研发部门，即所谓R&D从美国转移到中国印度去，但几年下来，还是不能解决研发动力不足的问题。最近，我感觉一些医药公司已经意识到了这种转移是不能解决问题的，一个新的趋势值得关注，就是医药公司开始加强和大学的合作，记得一位副总在一次讲座的时候说过，发表的文章只是冰山露出到水面的部分，大部分的知识则是在水面之下的，所以要加强和大学的合作。
这次NIH新建的药物研发机构，再次确认了这个趋势，就是说没有强有力的科研作为后盾，药物研发就是空中楼阁，而医药公司自己搞基础科研是很不现实的，所以才有向科研知识主体靠拢的趋势。
这么看，中国新药研发的不足就更加突出了，因为中国大学作为一个整体，科研能力是很弱的，加上不合理的基金政策，浮躁的学风，看来未来几年中国在新药研发领域还是有很多困难需要克服。
看到新闻里说北京协和医院成立了“转化医学中心”，才知道Translational Medicine翻译成“转化医学”，感觉翻译的不是很令人舒服，但也想不出更恰当的汉语词汇。因为协和医院带了一个好头，我相信中国医院兴办转化医学中心的洪水定将在不久的将来到来，但我相信很多人，包括医院的医生也不一定明白这个转化医学到底转化了什么？与现在的医学又有什么区别？
我在2002年作为第二作者的一篇文章的题目里这样写着：from bedside to bench and back。现在想起来，这句话就是转化医学最生动的写照，其含义就是从临床到基础再回到临床，就是说科研要关注来自临床的具体问题，科研的发现又回到临床为临床提供帮助和服务，相互促进，相互提高。具体讲这个Translational Medicine或转化医学的研究是以临床为出发点，研究疾病的生化生理遗传等基础，这些研究又直接服务于临床。
这个转化医学在过去的10年里风靡美国，在我印象中，NIH的初衷是为了把经费投入到能解决实际问题，又与临床比较接近的研究领域，就是给基础医学科研这个在天上飞的风筝栓一根线，线的一头要攥在大夫们手里，一方面把有限的科研经费用在解决临床的实际问题上，另一方面也能提高临床医生对科学研究的热情，一个主要的目的是能培养出很多具备现代科研意识，生理生化遗传等基础领域知识丰富的医生。一开始很多人对此颇有微词，认为这是只顾眼前利
益，严重压缩了非常基础的生命科学生存的空间，也与伊拉克战争有关，因为军费大幅度的增加，压缩了科研经费，这样做只是一种临时的权益之计。
但后来的发展，证明这是一个不错的政策，因为NIH当初的目的的确达到了，很多临床医生拿到了经费，很多搞基础科研的人开始和临床医生们联手解决具体的临床问题，现在看，形势很好，很多医学院都成立了转化医学中心，很多疾病的研究进步很快。
这些抽象的解释还是不能给人一个具体的印象，到底什么是转化医学，要想涉足这个领域该怎么做。我可以讲讲我自己的经历，希望对有心人能有所启发。
记得几年前在美国糖尿病年会上，和几位欧洲来的业界同仁聊天，一致认为遗传代谢病的研究是一个最需要转化医学帮助的领域，也能够把基础研究和临床研究有机地结合起来。例如谷氨酸脱氢酶获得功能突变引发的先天性高胰岛素血症，在90年代初期临床上发现了这个病的主要临床表现就是病人进食蛋白质后出现高胰岛素性低血糖，进而发现谷氨酸脱氢酶有获得功能的突变。但研究如果只局限在临床上，已经很难继续深入，因为没有办法直接研究病人的胰岛，看谷氨酸脱氢酶在胰岛素分泌中的作用。于是做了一个转基因的老鼠模型，把人的突变基因转到老鼠的胰岛里，老鼠也表现出了低血糖。突变的谷氨酸脱氢酶增加了氨基酸的分解代谢，这就使得本来对氨基酸不敏感的胰岛发生了转变，氨基酸可以刺激转基因老鼠分泌胰岛素，但如果胰岛提前被高葡萄糖刺激后，对氨基酸的敏感性就被葡萄糖的代谢抑制住了。把这个基础研究的发现用在临床上，就能指导病人在进食蛋白质前先吃甜点心，这样就有效避免了低血糖的问题。这个例子可以看出，基础临床的有效互动不仅促进了基础科研，也能给直接指导临床工作的开展。
最近我开始直接研究病人胰腺切除手术后胰腺样品里的胰岛功能，把胰岛功能的实验结果和临床实验的发现，遗传学诊断的结果和临床治疗直接结合起来，能明显感觉到基础科研与临床工作的相互学习促进的过程。
今天听了一个讲座，是管理医院临床试验的人讲的临床试验的复杂性，让我感触很多。记得几年前和国内的一位医生谈论如何提高医学的科研，我建议医院的科研最重要的是做好以病人为主体的临床研究，现在看来我说的没有错。转化医学在中国的兴起，使得医院直接面对一个无法回避的难题，就是临床研究过于薄弱，本来转化医学是把基础和临床研究两个山头链接起来的桥梁，但现状是，临床研究只是一个小土包，基础研究可以说得上是一个小山，很难在这两个之间搭建起任何有意义的建筑物。所以在建立转化医学中心之前，应该做的是快速加强临床研究，但其难度过大，基本障碍是医院的结构，国家的医疗政策，大夫的收入结构等等根本无法避免的因素，没有很好的临床研究，就不可能有好的转化医学的研究。转化医学中心楼很容易盖，但要有实际意义的转化医学的研究就必须回到临床研究这个基础上来，没有前面的99层楼，是不可能直接盖第100层的，但有些人告诉我说可以，最起码这个“概念”就很有价值，很值得炒作一把，圈一些钱先。
不管是转化医学也好，传统的临床医学研究也好，需要大量的真正喜欢医学研究，在有房的情况下不计个人收入的损失的医生，也需要有能向前看5到10年的领导和政策，打好没有任何光环的基础才是一切成功事业的根本，对转化医学也是如此。
所以，我的感觉，在现有的医院结构框架下和科研资金分配的体制下，我不看好转化医学在中国的发展。我希望我是错的。
图片显示我供职医院的新的转化医学中心。
有两个自己作为PI的科研经费项目，已经都投递出去了，等待结果。11月老板的一个大RO1要更新，有很多实验要做，一些实验在技术上很有挑战性，不知道结果会怎么样。
突然感觉自己的触角伸的太多，就是同时有很多课题在不同程度地进展着，有些时候有力不从心之感。尽管如此，还是要尝试对于我来说一个并非全新的领域，即所谓“代谢组学”（Metabolomics)。具体讲是研究胰岛的具体代谢变化，杜克大学的人在搞，但还没有看到令人振奋的结果，自己守在“金山”上，准备开始挖。
NIH课题申请的篇幅从25页降到了12页，看着容易了，实际上则是更难了。
今天分离小鼠胰岛创了纪录，改进了的分离方法很好很强大，4只7个月大的小鼠，分离出不少于2000个胰岛，有很多个头大的胰岛，开始怀疑成年鼠胰岛细胞是否还有增生能力的问题，以前说有，现在说没有了，但和2个月大的小鼠胰岛比较，7个月的小鼠，胰岛有很多非常大的，细胞容量增加是一个方面，但感觉细胞数量肯定是增加了很多，这个不是本人的领域，还是留给别人去研究吧。
最近发表在JBC上的文章引起了很多同僚的兴趣，因为阐述了氨基酸代谢与脂肪酸代谢的交叉点，从生化角度看，是否意义重大（？），得看以后的后继研究，看在生理状态下是否还存在脂肪酸代谢酶抑制氨基酸代谢酶的现象。
前几天工作总结，主任说发表文章的压力还是很大的，每年要3到4篇，还需要努力才能达到。
革命成功不成功，同志们都需要努力！
最近十几天，先后有3篇重量级的文章被撤稿，一个特点，都是同胞是第一作者，可以想象，发表时的喜悦早被不停地要求重复实验冲刷的一干二净了，最后还是被撤稿。看来搞科研也要如履薄冰才行，要谨慎求证，不要让自己想象的重要性冲昏了头脑。
第一Nature杂志，作者单位加州大学旧金山分校，撤稿原因，文章主要数据不能重复，看到第一作者已经有独立的实验室，如后的日子将是艰难。Nature的撤稿信如下：
Studies identifying APOBEC3G as a post-entry restriction factor for HIV in resting CD4 T cells (Nature 435:108ñ114, 2005).
The authors wish to retract this Letter because they have been unable to reproduce the experiments demonstrating APOBEC3G functions as a post-entry restriction factor in resting CD4 T cells. Two recent studies1, 2 have also challenged this conclusion. However, the authors report that several findings described in this Letter are reproducible, including: (1) low-molecular-mass (LMM) forms of APOBEC3G predominate in resting CD4 T cells and monocytes; (2) LMM APOBEC3G is recruited in high-molecular-mass (HMM) APOBEC3G RNA–protein complexes after activation of T cells or differentiation of monocytes into macrophages; (3) HMM APOBEC3G does not exhibit enzymatic activity; (4) when HMM APOBEC3G is treated with RNase A, LMM APOBEC3G forms are generated and enzymatic activity is restored. and (5) Vif assembles with and polyubiquitylates APOBEC3G present in HMM complexes. Nevertheless, because a central finding of the paper cannot be replicated either internally or externally despite repeated attempts, the authors request that Nature retract the paper and regret any confusion that may have been created by the paper’s publication.
作者的实验室。
第二篇，作者来自康奈尔大学，是做植物研究的，原因是开始对数据的解读有错误，用其他更令人信服的实验无法验证原来的结论。文章发表在PNAS上，已经被引用很多次。 继续阅读 »
4月底到洛杉矶开会，然后再到北京开会，5月中旬回来，有两个讲座需要准备。之后5月20日一个小科研课题准备申请，7月15日又一个比较大的课题准备申请，11月一个很大的课题一定要申请。
一篇文章要在夏天完成，很多实验要做，生活很充实，太充实了，很有意思。
和老教授讨论，都认为氨基酸在胰岛素分泌中的作用很重要，且和病人有着紧密的联系，但似乎只有费城特别关注这个问题，别人不是很在乎，要走出去宣传，以老头的资历，被人忽视很不爽。我无所谓，慢慢干，在同样的领域啃一辈子，总是能啃出名堂的。
最近在我自己的身上做了一个实验，实验还没有完成，但初步结果看老鼠身上得到的结果在我身上可以重复，现在可以理直气壮地说，本人也Mad enough，从实验室药品架子取下药品，放到水杯子里加水溶解，然后一口气喝掉，再测自己的血糖变化。下星期做一个对照试验，预计和老鼠类似，然后可以着手和MD们联手写IRB，就可以开始人的实验了。
科学的魅力和吸大麻类似，干的久了是会上瘾的！
最近一期自然杂志发表了关于脑胶质瘤（gliomas）的一项研究，研究揭示了基因突变，代谢改变与癌症发生之间的因果关系，进一步展示代谢研究在癌症领域的重要意义。
以往的研究发现，脑胶质瘤大多存在着细胞浆异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）的突变，比例高达80%，但只发生在一个等位基因上，最常见的突变是R132H。这个酶催化的反应是把异柠檬酸转化酮戊二酸（isocitrate to alpha-ketoglutarate），很多年来人们一直不清楚这个突变的含义，不知道这个特殊的突变与脑胶质瘤发生之间的内在联系。
自然杂志的文章发现这个突变使得IDH1获得了一个新的功能，这个突变的酶能把酮戊二酸转化成2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG）。
这一突变导致的酶功能的改变，造成2-羟基戊二酸在脑内的堆积，而这一物质是引发肿瘤的关键因素。有一种遗传病，表现为2-羟基戊二酸脱氢酶的缺乏，结果是肌体不能把2-羟基戊二酸转化回酮戊二酸，而酮戊二酸是三羧酸循环的中间产物，能被细胞氧化并转化成能量，这个2-羟基戊二酸脱氢酶的缺乏也因此造成2-羟基戊二酸在肌体内大量堆积，这就使得患这种特殊遗传病的人更容易发生神经系统的病变，并增加了患脑肿瘤的风险。
这篇文章解释了一个基因突变所引发的代谢改变，而其代谢产物具有很强的致癌性，这个不仅详细阐述了基因，代谢与癌症发生的因果关系，也为癌症的预防与治疗提供了理论依据。
看来代谢研究不仅仅只是局限在代谢病领域，向其他领域的扩展必将是一个未来科研的重要趋势。
学好生化是成为一名好医生的重要基础，这是本人从事十余年科研的深刻体会。
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