最近读文献，Moncada院士的文章说，谷氨酰胺（glutamine）的代谢与T细胞的细胞周期有关，文中提到从谷氨酰胺到乳酸的转变，想想，不是那么简单，从谷氨酰胺到乳酸有很长的路要走。

首先，glutamine 到 glutamate，需要 glutaminase，再从glutamate 到alpha-ketoglutarate，需要GDH催化，之后是三羧酸循环，从alpha-ketoglutarate–》succinate CoA–》Succinate–》Fumarate–》Malate，Malate再通过Malate znzyme （ME），到Pyruvate，再经过LDH到乳酸（Lactate) ，其中GDH的调节是很精密严格的，T细胞是否具备这一整套酶反应体系，特别是ME，不是很清楚。

不过，很高兴看到代谢这个“古老”的生化领域又焕发了生机，很多热门研究开始关注代谢，例如癌症研究，免疫研究及其相关的药物开发等。

文献：PNAS, 2010， November 2, Vol 107:18868-19973.

最近自然杂志在线发表了中国一项关于大熊猫的研究，中国的学者们把奥运吉祥大熊猫晶晶的DNA序列测了出来，结果非常有意思，现在我试着解读一下。

首先说是熊猫，但基因与狗的DNA序列更接近，与狗一样的基因达80%，与人一样的有68%。其次发现大熊猫自身具备全部的肉食动物特有的消化蛋白质的基因，包括蛋白酶，脂肪酶，乳糖酶等，但并没有任何用于消化植物的基因，例如内切葡聚糖酶，外切葡聚糖酶等草食动物特有的酶。这个很难解释为什么大熊猫是素食主义者，文章作者推测可能是肠道的微生物帮助熊猫来消化植物，这个可以说的通，但显然缺乏足够的证据，这方面是这些年肥胖和糖尿病领域研究的热门领域。人体的绝大部分细胞都不是人体细胞，而是肠道里的微生物（比例高到10比1），这些微生物可能与肥胖的产生有一定的关系，例如有些微生物能帮助宿主吸收食物里的能量，强迫宿主发胖，而有些微生物有能帮助宿主不发胖。熊猫体内的微生物能帮助熊猫消化本身不能消化的竹子，把肉食动物转化成吃素的动物，如果能发现是什么样的微生物在发挥如此巨大的作用，那么可以想象将来如果能把这类微生物转移到人体内，就能极大的解决人类面临的粮食问题，人可以吃草，吃树叶，也可以吃竹子。 继续阅读 »

最近一期自然杂志发表了关于脑胶质瘤（gliomas）的一项研究，研究揭示了基因突变，代谢改变与癌症发生之间的因果关系，进一步展示代谢研究在癌症领域的重要意义。
以往的研究发现，脑胶质瘤大多存在着细胞浆异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）的突变，比例高达80%，但只发生在一个等位基因上，最常见的突变是R132H。这个酶催化的反应是把异柠檬酸转化酮戊二酸（isocitrate to alpha-ketoglutarate），很多年来人们一直不清楚这个突变的含义，不知道这个特殊的突变与脑胶质瘤发生之间的内在联系。
自然杂志的文章发现这个突变使得IDH1获得了一个新的功能，这个突变的酶能把酮戊二酸转化成2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG）。
这一突变导致的酶功能的改变，造成2-羟基戊二酸在脑内的堆积，而这一物质是引发肿瘤的关键因素。有一种遗传病，表现为2-羟基戊二酸脱氢酶的缺乏，结果是肌体不能把2-羟基戊二酸转化回酮戊二酸，而酮戊二酸是三羧酸循环的中间产物，能被细胞氧化并转化成能量，这个2-羟基戊二酸脱氢酶的缺乏也因此造成2-羟基戊二酸在肌体内大量堆积，这就使得患这种特殊遗传病的人更容易发生神经系统的病变，并增加了患脑肿瘤的风险。
这篇文章解释了一个基因突变所引发的代谢改变，而其代谢产物具有很强的致癌性，这个不仅详细阐述了基因，代谢与癌症发生的因果关系，也为癌症的预防与治疗提供了理论依据。
看来代谢研究不仅仅只是局限在代谢病领域，向其他领域的扩展必将是一个未来科研的重要趋势。
学好生化是成为一名好医生的重要基础，这是本人从事十余年科研的深刻体会。

小女儿正上二年级，学校有一个活动，要求自己选一个动物，总结这个动物的各种特点，然后做一个幻灯演讲，小女儿选的是北极狐狸。

以前我对北极狐狸一无所知，和小女一起学习后，发现这真是一个非常神奇的动物，最大的特点就是不怕冻。北极冬天的寒冷是超乎人的想象的，温度经常在零下40度左右，有的时候能低到近零下70度。加上延续几个月的黑夜，这些都是对生存的极限挑战。而北极狐狸却能自由地生活在这种极度寒冷中。

二战之后，考虑到可能要和“北极熊”苏联开战，美国开始研究如何在极度寒冷的天气里生存，首先就是观察北极的动物代谢，看在寒冷的状态下，代谢是如何调节的，目的是希望能从动物身上学到些什么，看能否开发出一种药物或方法来帮助美国大兵在北极的寒冬里和苏联打仗。

当时两位动物生理学家在1947年开始了这项工作，首先他们发现热带动物对低温非常不适应，这些动物通常生活在30度左右的环境里，当周围环境的温度降至20度的时候，这些动物开始打颤，代谢率提高了一倍用以产热来维持体温。 继续阅读 »

昨天在网上闲逛，在上海一家基因公司的网站上居然见到了专家团队里的一位大学同学，这位已经失散了快20年了，2009年就是本人大学毕业20周年纪念。还是昨天，接受了大学线粒体兴趣小组的邀请，明年春天讲一次代谢与胰岛素分泌，就着热乎劲，参加了NIH的线粒体兴趣组，之后很快收到很多电子邮件，原来这是个邮件里的“科学2.0”。

邮件里讨论一个肿瘤细胞的代谢与生长的问题，一位马里兰大学的教授建议大家读一篇文章，这是马里兰大学“Leslie C Costello”和“Renty B Franklin”写的评论文章，发表在Molecular Cancer (2006, 5: 59)上，题目是“Tumor cell metabolism: the marriage of molecular genetics and proteomics with cellular intermediary metabolism， proceed with caution!”。

读过文章后居然非常同意文中的观点，传统学究式的代谢研究的确与现代派的基因学蛋白学存在着研究方法上的不同，其根本是这种差别代表了两代科学家接受教育的过程是不同的。传统的科学家受到六七十年代生化代谢黄金时期的影响，接受了系统的酶学，传统生化，代谢调节等等的培训，思考和解决问题的方式是从代谢改变的现象入手，发现具体代谢通路的改变，然后研究这个通路里关键酶的活性改变，之后向上追述，探索蛋白以及基因是否是变化的原因。这个思路就是我去年回国演讲中宣扬的，我的观点是，医院里的科研不能脱离临床，首先从临床科研开始，发现问题，然后看这个问题背后的生化代谢背景，再观察是否是基因蛋白改变造成的，在科研过程中，不断地把科研的进展再翻译回临床，指导临床上对这个特殊疾病或问题的诊断治疗。就这样，从临床到基础，从基础再回到临床，反反复复，相互推动，这样才能保持一个大夫一辈子科研的延续性和实用性，当时我用我们研究的一个儿科疾病的经验作为例子，说明这个思路是可行的，这个我称之为“从下向上”的方法。

而按照现代基因学的做法，是从基因开始，大规模基因研究，发现某种疾病基因的改变，再看蛋白水平的变化，之后是蛋白功能的变化，最后观察是否这个蛋白对代谢有影响，简单的说这是“从上向下”的方式。这种方式是非常流行的，但很多时候，从上向下走的并不远，到蛋白水平就停住了，前面文章里的解释是，现代博士教育里把传统教育里的代谢部分都压缩或砍掉了，因为很多人认为代谢问题早已经都解决了，在大学教育里都学过，没有必要重复了，这就造成现代派科学家对代谢的轻视，这个也反映在一些主流科学杂志发表文章的倾向性上，现代派科研方式得出的结论很容易发表在CNS上，而传统代谢的文章就非常难了。

好在，现在传统派和现代派都意识到彼此的不足，正在逐渐向彼此靠拢，这个也是近来癌细胞代谢研究大的趋势。