十万个为什么

糖尿病的一个主要特点就是胰岛功能的下降，这在糖尿病的发病过程中是一个关键的转折，因为如果胰岛还能足量地分泌胰岛素，即使存在严重的胰岛素拮抗，血糖水平还能保持在正常的范围，所以胰岛功能的下降是糖尿病发生的关键步骤。

当发展到糖尿病阶段后，胰岛功能下降，治疗方法理所当然的就是用药物刺激胰岛功能，包括最古老的治疗糖尿病的药物，磺脲类降糖药，也是很多中药治疗糖尿病药物里面的一味神秘的化学粉末。这类药物是通过和胰岛beta细胞上的磺脲药受体（SUR1）结合来发挥作用的，SUR1是胰岛ATP依赖的钾离子通道的一个组成部分，当磺脲类降糖药和受体结合后，钾离子通道关闭，细胞去极化，激发电压依赖的钙离子通道，钙内流，再通过一系列的变化，胰岛素分泌出胰岛beta细胞。这个过程只模拟了葡萄糖刺激胰岛素分泌的过程的一部分，关键的缺陷是磺脲类药物刺激胰岛素分泌是不依赖葡萄糖的，其结果就是低血糖的出现，还有一个很严重的缺陷，被药物刺激了的胰岛，再看不到葡萄糖的变化了，这个和SUR1敲除小鼠的胰岛类似，葡萄糖再不能刺激胰岛素分泌了。结果是这类药物的长期刺激，效果逐渐丧失，血糖开始升高，无论是动物实验和临床观察到的结果都能发现这个现象。

更糟糕的是，过渡刺激本来已经疲惫不堪功能下降的胰岛，可能加速了胰岛细胞数量的下降，从而加速了糖尿病的进程。所以在过去的大约10几年的时间里，有人提出一个观点，让胰岛休息一下。做法是让病人服用和磺脲类降糖药完全相反的药物，二氮嗪，二氮嗪也能和钾离子通道结合，结果是使通道开放，细胞超极化，胰岛素分泌被抑制，再辅助以小剂量胰岛素，这样胰岛处于静止休眠状态，一段时间以后停用二氮嗪和胰岛素，再测定胰岛功能，就出现功能改善的迹象，过去几年这个说法随着诺和诺德公司的撤出而烟消云散了，主要的问题不是理念错了，而是二氮嗪本身以及诺和诺德公司开发的新的钾离子通道开放剂的副作用太大，尽管一些临床研究和实验研究的结果都在一定程度上支持“让胰岛休息”这一观点，但没有很好的工具帮助科学家达到这个目的，还有一个我认为最重要的问题，就是我们还不能完全了解长期应用磺脲类降糖药对胰岛到底造成了什么样的伤害？

人们还在广泛应用这个古老的药物，但还是有很多未知的东西等待人们去发现。

首先我得承认，40岁之前我从来没有吃过芦笋，最近吃过之后，发现很好吃，但吃后尿尿的时候闻到一种以前从来没有闻到过的奇异的味道，这是一种普通尿液所不具备的很特殊的味道，昨天又吃了芦笋，然后又闻到了这种味道，很好奇，开始寻找答案。

在网上搜索，发现芦笋尿真是一门大学问。其实这是一个非常古老的问题，我不是第一个对吃过芦笋后自己的尿液感兴趣的人，几百年前就有记载，例如这个1702年的描述说“每个人都知道吃过芦笋后尿的味道污秽让人不舒服”。但真正用科学手段研究这个问题的人直到1891年才出现，这位科学家不知道用什么手段动员了4位志愿者联手一口气吃掉14斤芦笋，然后把这几位的尿都收集起来，经过一系列的化学分析，得出结论，说芦笋尿的味道来自一个化合物，叫甲硫醇（methanethiol），这个东西的味道类似烂圆白菜。1975年，加州的一位好奇的科学家，说服顶级科学杂志“科学”发表了他对芦笋尿的研究，他用当时非常先进的分析化学仪器“气相色谱仪”分析了芦笋尿，得出不同的结论，认为芦笋尿是因为芦笋的代谢产物S-Methyl Thioesters，一种硫化甲基硫酯，总之含硫的代谢产物，这个是芦笋尿味道的源头。之后的研究都倾向于是芦笋尿是含硫化合物的味道。

更有意思的是，不是所有的人吃了芦笋后都能闻到芦笋尿的味道，正确地讲，绝大多数人在吃了芦笋后都能代谢出含硫的化合物，但只有不到四分之一的人能闻到芦笋尿的味道，能闻到这种味道的人需要有决定嗅觉的特定基因，2010年发表在PLoS Genet上的研究说决定人嗅觉的一种特定基因的单核苷酸多态性（SNP）决定了你能否能闻到芦笋尿的味道。

能闻到芦笋尿味道的人这四分之一的少数派有什么特殊的吗？怕是没有，象我一样，可能只是多了一个好奇的理由。

延伸阅读： Google 搜索：“asparagus urine”，然后你可以读几个小时。

几天前，爱坛讨论比尔盖茨和苹果教主乔布斯谁更伟大，仔细想想，我觉得还是比尔盖茨更伟大，不是比较微软和苹果谁家的产品更好，而是比较谁对世界的贡献更大。

今天看到Forbes的文章，介绍了比尔盖茨和他太太的基金会，过去几年他们的基金会投入巨资用于疫苗的普及和研发，主要包括麻疹，轮状病毒腹泻，艾滋病，乙型肝炎等，特别针对非洲和亚洲的贫穷国家。

疫苗算是人类健康史上最重要的进步，自从2007年在费城开发出来的轮状病毒腹泻疫苗开始推广之后，拯救了无数儿童的生命，从图片上可以看出，疫苗开始推广之后，从墨西哥的数据看，轮状病毒腹泻引发的儿童死亡人数开始大幅度下降。

看到这则报道，我想起万达集团的老板，他也出资办慈善事业，不学比尔盖茨，他投资修庙，修庙和推广疫苗那个更有功德，世界人应该都知道答案。

今天看到自然杂志的报道，说荷兰科学家，不是河南科学家，Diederik Stapel，属于社会心理学领域，发表了36篇文章，包括“科学”杂志上的文章，声称不整洁的环境促进了人们的歧视行为，这些文章基本都是根据自己的想象编造的，实验基本在自己的脑子里进行，严重怀疑此人有心理障碍！

自然杂志刊登了此人的照片，一看就是属于思想深邃的聪明人，这样的人也编造数据，这世道！

愿意看英文的，这里有比较深入的分析报道，有些人已经开始怀疑社会心理学整个学科属于“软科学”了！

今天偶尔看到一则关于多发性硬化（multiple sclerosis）的报道，报道说一家制药公司Biogen Idec开发的新药BG12，能预防多发性硬化复发，3期临床试验的数据显示，BG12能明显减少疾病复发的可能。

在BG12这个神秘名字的背后其实是一个很简单的化合物，即富马酸二甲酯，英文名字更容易理解，Dimethyl fumarate。学习过生化的人都知道这个fumarate是三羧酸循环的中间产物，中文名字叫延胡索酸，来自琥珀酸脱氢酶 （succinate dehydrogenase）。德国和瑞士科学家在上世纪50年代发现富马酸二甲酯能治疗牛皮癣，后来人们发现该化合物有很强的抗真菌的作用，所以很多家具厂在油漆里添加Dimethyl fumarate用以预防沙发和家具在运输过程中长霉菌，主要是中国的家具公司。有些人的皮肤对此物有很强烈的过敏反应，英国人称之为“毒沙发”，欧洲已经禁止在家具上涂Dimethyl fumarate了。

就这么一个臭名昭著的简单化合物，竟然能治疗多发性硬化，真是很神奇，不清楚机理是什么，不知道是否和代谢有关？

最近一期新英格兰医学杂志发表了一篇针对长期减肥的研究，研究是这样设计的，50名澳大利亚胖子，在医生指导下吃低热量饮食，相当于节食减肥，并保持1年。减肥的前10周，体重快速下降大约原体重的10%，以后一年时间，尽管饮食热量没有增加，但体重反弹，可喜的是，只反弹到原来体重的5%左右。

体重的快速下降，导致很多激素水平发生很大的变化，例如瘦素，胰岛素，peptide YY，cholecystokinin等明显下降，而ghrelin则明显升高，这些都和肌体的代谢及饥饿有关，例如脂肪组织分泌的瘦素能告诉大脑你身体脂肪的量，胃分泌的ghrelin能告诉大脑你是否吃饱了。但一年之后，尽管饮食没有变，但这些激素水平开始反弹，大多趋向于恢复到减肥前的水平，但还是略低于开始的水平。

这项研究告诉我们，当肥胖成为一种常态的时候，就是说通过长期多吃少动，肌体认为胖着是一种正常的状态，开始节食减肥后，这一常态被快速打乱，但肌体通过一段时间调整后，开始对抗你的意愿，努力回到胖着时候的“正常”状态。所以节食减肥才如此的困难。

如何告诉肌体胖着是一种错误，让肌体认为正常体重才是王道，也许是减肥研究的一种新的趋势或方向。

突然想起，上周听一位药厂出身现在NIH的人讲减肥药物的研发，非常困难，花费是大约10年5亿到15亿美元，最后结果因为他们研究的药物尽管能减肥，但增加了血压，所以被FDA枪毙了，开发针对肥胖药物的原则就是安全，比安全更安全。

最近法国的研究发现，成年人如果喝水太少（每天少于2杯，大约500毫升），容易出现血糖异常。

研究观察了3615名法国人，年龄30到65岁之间，这些人中有大约19%每天喝水不足500毫升。9年后，565人血糖升高，202人得了糖尿病。每天喝水超过500毫升的人，患糖尿病和血糖异常的可能性比喝水少的人低28%。

法国人的解释是，喝水太少导致血管加压素（Vasopressin）水平升高，而Vasopressin能在肝脏发挥作用，促进肝糖原的动员，进而引起血糖升高。

不得不承认，这类研究是数字游戏，没有更深入的机制研究，只是找事件的相关性，例如每次听到鸡叫就发现天亮了，所以得出结论是鸡叫和天亮之间有相关性，p<0.05，进而猜测鸡叫是导致天亮的一个重要因素。

对这类研究不必太当真，给世界提供了一条新闻而已。