十万个为什么

记得以前上医学院最后一年实习的时候，见过一位从西藏回来的退伍老兵，患的疾病是肥厚性心肌病，原因是长期在高原生活，高原缺氧导致心脏长期超负荷工作，久而久之，心肌出现肥厚，进而衰竭。所以对于生活在平原或低海拔的人来讲，初到高原，可能出现高原反应，长期生活则可能造成对健康的不可逆损害。

但对于祖祖辈辈生活在高原上的藏人来说，高原对于健康并不是什么太大的问题。当我们看到生活在海拔4500米以上的藏人的时候，一个深刻的印象，就是这些人红彤彤的脸膛，以前的感觉是高原阳光很强，可能是太阳晒的，但事情并非如此简单。

2007年PNAS（2007;104:17593-8）发表的文章研究了藏人的血液循环系统，发现与生活在低海拔的人相比，生活在4200米以上高原的藏人，血管扩张，血流速度快，这样就增强了血液向组织输送氧气的能力，尽管藏人血氧饱和度只有低海拔人的80%，但依靠增加血流速度，组织并不缺氧。研究发现，造成血流速度增加，血管扩张的原因，是因为藏人血液中含有丰富的一氧化氮，高于低海拔人10倍以上。我们知道一氧化氮能扩张血管，心绞痛的人用硝酸甘油来扩张冠状动脉就是基于这个原理。

藏人不仅血流速度快，呼吸频率也高，每分钟喘气的次数要多于生活在平原上的人，Eur J Appl Physiol（2004;93:190-5）上发表的文章也把这个生理现象也归功于一氧化氮，因为血液里的一氧化氮增多了，所以就通过肺毛细血管排到了肺的小气道，和血管一样，小气道也因此扩张，呼吸就快了。

一氧化氮增高对于藏人没有高原反应是一个比较合理的解释，但实际上问题远不是这么简单，Hypertens Res（ 2007 ;30:1129-37）里的数据显示，生活在拉萨的西藏原住民，高血压患病率竟也高达三分之一，和平原生活的人并没有什么差别，按照一氧化氮来解释，血管扩张，血压应该是降低的，这个和高血压的数据不吻合。藏人喝的水里，镁离子含量也高，这个也是血管扩张的因素，这些都能对抗高原反应，但对于高血压则需要更多的研究才能解释的清楚。

最近读一本1943年出版的科普书，名字叫“Out of the test tube”，当读到1791年法国化学家Nicholas LeBlanc因为发明了从盐里提炼苏打的方法，被巴黎科学院授予2400 Livres （是法郎之前的一种货币）的奖励，但他从来没有收到过这笔钱，之后的法国大革命终止了他的专利，他的工厂被抢劫，1806年因为贫穷和绝望自杀了。我很惊讶，居然1791年的时候法国就有了专利保护。

带着疑问查找了一些专利史的资料，发现1421年意大利的弗洛伦萨共和国就颁布了专利保护法，之后1474年，也是意大利的威尼斯共和国也颁布了类似的法律，1449年英国颁布的专利保护，可以保护发明人的独有权20年，在这之前古代希腊据说早就有类似于专利保护的法律。

联想到中国，如果谁家有什么绝技，能保障对这种绝技所有权的方法，完全是靠自己的力量，传男不传女，配置中药的过程完全保密，因为一旦绝技或方法被别人知道，别人马上就能生产和你一样的东西，有专利的概念，也有保护的意识，但这不关法律官府和皇帝什么事。

以前当人们讨论近代中国科技落后的原因的时候，大多归罪于万恶的科举制度，重文轻理，视发明创造为奇技淫巧，但此乎没有人谈到因为缺乏从政府层面上的对专利的保护，极大的限制了科技的创新和传播。

怎么专利保护的意识就从来没有被皇帝们想到呢？中国的科技也因此被压抑了几百年。当然限制中国近代科技发展的原因有很多，但对专利意识的漠视，也许是问题的症结所在。

继续迷恋数学，这次读到了圆周率，就是pi。记得上中学历史课的时候，学到中国古代科学家祖冲之，他最突出的贡献就是把圆周率精确到小数点后7位，并自豪的说祖冲之最先计算出精确的圆周率。

这个说法是根据《隋书·律历志》中的记载。那上面 说：“古之九数，圆周率三，圆径率一，其术疏舛。自刘歆、张衡、刘徽、王蕃、皮延宗之徒，各设新率，未臻折衷。宋末，南徐州从事史祖冲之更开密法，以圆径 一亿为一丈，圆周盈数三丈一尺四寸一分五厘九毫二秒七忽，朒数三丈一尺四寸一分五厘九毫二秒六忽，正数在盈朒二限之间。密率，圆径一百一十三，圆周三百五 十五。约率，圆径七，周二十二。又设开差冪，开差立，兼以正圆参之。指要精密，算氏之最者也。所著之书，名为《缀术》，学官莫能究其深奥，是故废而不 理。”

“我国历史上首先用数学方法推算圆周率的，是汉代的大学者刘歆（公元二三年为王 莽所杀），他的圆周率是31547。张衡（公元七八年——公元一三九年）是我国著名的天文学家，他的周率是√10。刘徽（公元二六三年前后时人），他用割 圆术来推算，即圆内画一六边形，逐渐增加边数，这多边形与圆会越来越接近，计算多边形的边，算到九十六边形时，周率定为314。王蕃（公元二一九——公元 二五七年）是14245＝3155，皮延宗（公元四四五年前后时人）的周率考查不出来。据李俨的《中国算学史》中说，在祖冲之之前，还有一位何承天（公元 三七○——四四七年），周率为22/7，即31428。这些周率都不精密”。

其实人类历史上，不同的文明都先后计算出精度不等的圆周率，所谓圆周率就是一个圆的周长除以其直径，这是一个非常古老的问题，早在公元前2000年左右，古巴比伦人就知道一个圆的周长是其直径的大约3倍。到公元前225年，古意大利的阿基米德估算出圆周率是在223/71到220/70之间，简单的说就是pi等于22/7。之后就应该是中国的祖冲之所计算的3.1415926到3.1415927之间，以后一直到1768年，Johann Lambert算出小数点后20位，并声称这个pi是个不规则数，到1853年，William Shanks算到小数点后527位，1949年，美国的计算机ENIAC花费了70个小时算到2037位，2002年，超级计算机算到了1,241,100,000,000位，如果把这些数并排写到纸上，纸的长度可以绕地球62圈。 阅读全文…

近来很迷恋数学，原因是我的数学底子很薄，本来就是高中水平，加上多年不用，就剩下小学的四则运算水平了。今天买到一本数学书，读了Fibonacci number，网上一查，知道中文翻译成斐波纳契数列。

文章先介绍几年前流行的达芬奇密码一书，其中一个谜题，是这样一组数字，13，3，2，21，1，1，8，5，要求是把这组数字重新组合成有规律的数字，这就是数学里面非常有名的Fibonacci number。

这组数列是这样的，1，1，2，3，5，8，13，21，34，55，89，144，233，377……，其规律是后面一个数是前面两位数的合，这个数列是1202年在意大利发表的，实际上，古印度可能很早就知道这个数列了。很多家谱的排列大多遵循这个数列，而后面的数与前面数字的比就逐渐得出了非常著名的黄金分割，也就是1.618033988。自然界的很多事物都遵循黄金分割的比例关系，也是很多建筑设计中常常采用的比例。

读了对这组数列的介绍之后，突然茅塞顿开。以前在测定胰岛细胞浆里钙变化的时候，要观察一个现象，叫“calcium oscillation”，中文应该是“钙震荡”，用葡萄糖刺激，如果葡萄糖浓度从0到10 mM，观察到这个现象的机会不到10%，但后来发现如果把葡萄糖的浓度设定为3，5，8 mM的顺序刺激，那么观测到这个现象的机会几乎是100%。读了这个斐波纳契数列，难道胰岛的钙震荡也遵循这个规则？

昨天系里的学术活动，一位教授讲到科研要做到自我批评，有的时候批评自己要比批评别人来的更严厉些。这个说法和我的前一篇博客文字很符合，我在前一篇博客讲到，假说里绝大多数都是错误的，所以科研是从错误出发去寻找正确。

自我批评也是找自己的错误，如果自己找足了自己科研上的不足，别人就没有什么可以再批评你的了。提出一个假说，在找到足够的证据证明自己正确后，不要急于发表，要花一些时间和精力来验证自己是不是错了，这个过程很重要，不要让别人来说你错了。

能做到这点并不容易。

最近几天，“科学”与“自然”杂志分别收回两篇在其杂志上发表的文章，科学杂志应Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST)的请求，收回了其研究所科学家Tae Kook Kim 2005年发表在“科学”杂志上的文章，理由是“最初的调查结果确认这2篇文章（还有一篇2006年发表在Nature Chemical Biology 上）不具备任何科学的真实性”。

自然杂志则收回了2004年诺贝尔奖获得者Linda Buck实验室于2001年发表在“自然”杂志上的文章，理由是2001年文章里面的数据不能重复，Linda Buck认为文章的共同第一作者，中国人邹志华向她提供了不真实的数据。

背后的调查和争论还在继续，但不管这么说，“实验结果不能重复”是事情的根本原因。但要问一个问题，在所有发表的科研文章中，有多少实验数据是不能重复的呢？答案是令人沮丧的，太多了，实在是太多了。

科学的真实来自于实验，实验因设计不同，实验环境，条件，操作人员不同，存在差异是肯定的，科研人员也会因知识，操作能力，认识水平的不同，对实验结果也有不同的解读。所以特定的实验不能重复，是科学本身先天具备的不足之处，但尽管有些实验不能重复，但其所要得到的结论则必须是能重复的，是能被再次验证的，否则科学就失去了他的根基。正确的科学结论则是建立在可信可靠的实验数据上的，不难想象，错误的实验结果自然就引向了错误的科学结论。

道理是如此简单明了，但到实际生活中，就变的不那么简单了。例如，在设计实验的时候，科研人员往往是带着有色眼镜的，所谓要验证假说，或是说假说引导的实验。这样做的好处是，实验有明确的目的性，但不足之处是当实验结果和自己的事先假说不匹配的时候，该如何解读实验数据。

我的近80岁的老板经常说些至理名言，他对假说的解释是，95%的假说都是错误的，尤其是那些建立在幻想和推测基础上的假说，或是对所从事领域缺乏足够认识的基础上得到的假说。如果有了这样的心理，假说都是从“不对”开始的，假说引导的实验结果与假说不符，就变得的很正常了，所以在实验过程中，实验和假说要相互学习，相互不断修正，只有这样才能走向那5%的正确假说。所以针对科学实验的心态，或是看法，我叫做“哲学或信仰”不同，决定了一位科学家是否存在篡改实验数据的本能。

从“假说错误论”开始的人，对自己的假说不是特别强烈的坚持，而是认为实验数据比假说本身更重要，假说要不断修正甚至完全放弃，在这样的思想的引导下，就能在实验结果和假说谁是上帝的问题上，作出轻松的选择。

但很多科学家对自己的观点太执着，宁愿坚持假说也不愿意相信实验数据，简单的说就是“假说是自己的上帝”，有这样强烈愿望的科学家，即使不主动篡改数据，也会在潜意识里对实验结果有倾向性的取舍。这样得到的假说，正如我的老板所说，95%都是错误的。

科学与自然杂志收回的文章，是不可重复的实验从根本上撼动了假说的真实性。看一位科学家是否能不断从错误走向正确，还是从错误一直走向错误，浪费自己的生命，其对实验的态度，或是我说的，其对科学的哲学或信仰，决定了这一切。

东亚科学家，特别是中日韩国的科学家，发表英文文章的时候，名字主要是拼音或是音译。这造成的问题是很突出的，例如中国人的名字，张艺谋，拼音是，Yimou Zhang，在Pubmed上检索的时候，名字变成了Zhang Y，检索的结果显示有近17000篇文章中都有这个Zhang Y的作者，当然没有一篇是张艺谋同志写的。我自己的名字也是很不着边际，要用Li C来检索，结果是8300多篇文章。

因为这个名字的拼音翻译，把汉语的四声都吃掉了，再加上两个字的名字拼音中只取第一个字母作为名字的缩写，其涵盖的人口数量是可想而知的。ISI聪明一些，考虑到了老中的特殊性，取了两字名的各第一个字母，所以在ISI上检索，张艺谋的名字应该是Zhang YM，依旧检索出来的文章数量是惊人的。所以，如果看到一位中国科学家的名字，想从Pubmed上找这位发表的文章几乎是不可能的。

考录到这个令人混淆的问题，最近“科学”杂志报道说，美国物理学会，准备在其所属杂志发表中日韩国科学家文章的时候，在拼音后注上名字原文，就是Yimou Zhang后面加上（张艺谋）的真名，看着似乎是找到了问题的所在，但在英文检索系统里并不认识中文，所以这个除了看着好看外，并不解决真正的问题。

看来在未来很多年内，在找到有效的更聪明的解决办法前，中国科学家就只有显示集体的力量了，用埋没自我来使某个名字生辉。

这两天在迈阿密开会，会上一位介绍他的工作，介绍完后，招来一片攻击声，大家从一个简单的“常识性”错误全面否定了这位辛辛苦苦几年的工作。

这个“错误”是这样的，判断分离的人胰岛是否有功能，一个方法就是把人胰岛移植给药物造成的1型糖尿病的裸鼠，所谓裸鼠，就是先天没有自身免疫功能的老鼠，所以老鼠不会对外来的移植物产生排异反应。具体做法是把胰岛移植到肾被膜下，判断胰岛的功能，就是看老鼠的血糖是否能恢复正常，大约30天后把接受了胰岛的肾脏切除，没有了胰岛，老鼠的血糖会在几个小时内快速上升，再回到糖尿病的阶段。这种实验已经是这个领域的常规了，但这位的老鼠在切除肾脏后几天甚至是到10的时候，血糖才上升，显然是这个方法本身没有过关。

结果是显而易见的，建立在一个不可靠的方法之上的任何结论都是不靠谱的。在一个领域里混，如果没有这个领域的基本常识，几年的辛苦，花费就被人几句话给全面否定了。

口干了，脸绿了也没办法，专家们相信数据，不相信感受。

图片中箭头指示的是分离的人胰岛，来自：www.scielo.br

最近读科学家陈之藩的书“散步”（台湾的天下远见出版公司，2003），里面一篇“敲门声”，说1/243很有意思，以至于他在台湾发表了一篇小文后，引得很多小学生来敲问，和他探讨数字的乐趣。

怀着好奇，算了一下1/243，得到的结果是0.00411522633744856，真是很有意思的数字，4，5，6，7，8中间夹着11，22，33，44，然后是单数的5和6。我找不到他当时发表的文字，不知道他还说了些什么更有意思的东西，能引起很多小学生的好奇。

我的数学从大学开始就都还给老师了，但依然记得25年前高中时陈继贤老师讲的一个问题，说一个6位数，乘以2，3，4，5，6，这6位数不变，只是前后的次序发生了变化，问这个6位数是什么？

答案很简单，就是1/7，也就是142857，乘以2，3，4，5，6后，看是不是还是这6位数呢？

十万个为什么（265）

最近工作涉及到Real Time PCR，要看两种老鼠组织里的一种基因表达量的差别，这样就用到了Real Time PCR。

选择GAPDH作为内对照，每次做Real Time PCR都要走内对照和目标基因，之后在一篇文献里学到了一个比较简单的算法。

首先算出目标基因与内对照基因CT的差，所谓delta CT，然后选择一个需要比较的参照基因，例如wildtype老鼠的目标基因最为参照，这样就可以算出knockout老鼠的目标基因与参照的wildtype老鼠目标基因的差，所谓delta delta CT （算作n）。然后计算2的n次方，在微软Excel里，=POWER（2,n），这样算出来的数的含义是，与wildtype老鼠的目标基因比较，Konckout老鼠的基因要高或低多少倍。

2是个理想数据，实际上有个表达效率问题，一般实际表达效率要低于2，例如1.9，简单的算法就直接用2来算。                          十万个为什么（264）