最近读文献，Moncada院士的文章说，谷氨酰胺（glutamine）的代谢与T细胞的细胞周期有关，文中提到从谷氨酰胺到乳酸的转变，想想，不是那么简单，从谷氨酰胺到乳酸有很长的路要走。

首先，glutamine 到 glutamate，需要 glutaminase，再从glutamate 到alpha-ketoglutarate，需要GDH催化，之后是三羧酸循环，从alpha-ketoglutarate–》succinate CoA–》Succinate–》Fumarate–》Malate，Malate再通过Malate znzyme （ME），到Pyruvate，再经过LDH到乳酸（Lactate) ，其中GDH的调节是很精密严格的，T细胞是否具备这一整套酶反应体系，特别是ME，不是很清楚。

不过，很高兴看到代谢这个“古老”的生化领域又焕发了生机，很多热门研究开始关注代谢，例如癌症研究，免疫研究及其相关的药物开发等。

文献：PNAS, 2010， November 2, Vol 107:18868-19973.

最近读书，书名叫“The Science of Liberty”,作者：Timothy Ferris。作者主要阐述了一个观点：好的科学或者说科学的发展来自民主与思想解放运动，而科学同时也是思想解放的促进剂。科学鼓励实验和对权威的怀疑，书开篇的引言是“Great doubt: great awakening, Little doubt: litter awakening, No doubt: no awakening.—-Zen Maxim”。

作者说自由引导人们不断探索新的事物，尝试新的方法，使用新的思维方式，这种对科学的探索促进了新形式的社会结构的形成。作者还说自由与平等是科学发展的基石，科学的快速发展仅仅存在与思想自由，人人平等的社会，因为第一这样的社会挑战权威，自我更正，更依赖知识，更有活力。

以前很少读政治方面的书籍，这本书是想从政治的角度来解释科学的发展，对于我来说观点很新颖。

看到新闻里说北京协和医院成立了“转化医学中心”，才知道Translational Medicine翻译成“转化医学”，感觉翻译的不是很令人舒服，但也想不出更恰当的汉语词汇。因为协和医院带了一个好头，我相信中国医院兴办转化医学中心的洪水定将在不久的将来到来，但我相信很多人，包括医院的医生也不一定明白这个转化医学到底转化了什么？与现在的医学又有什么区别？

我在2002年作为第二作者的一篇文章的题目里这样写着：from bedside to bench and back。现在想起来，这句话就是转化医学最生动的写照，其含义就是从临床到基础再回到临床，就是说科研要关注来自临床的具体问题，科研的发现又回到临床为临床提供帮助和服务，相互促进，相互提高。具体讲这个Translational Medicine或转化医学的研究是以临床为出发点，研究疾病的生化生理遗传等基础，这些研究又直接服务于临床。

这个转化医学在过去的10年里风靡美国，在我印象中，NIH的初衷是为了把经费投入到能解决实际问题，又与临床比较接近的研究领域，就是给基础医学科研这个在天上飞的风筝栓一根线，线的一头要攥在大夫们手里，一方面把有限的科研经费用在解决临床的实际问题上，另一方面也能提高临床医生对科学研究的热情，一个主要的目的是能培养出很多具备现代科研意识，生理生化遗传等基础领域知识丰富的医生。一开始很多人对此颇有微词，认为这是只顾眼前利益，严重压缩了非常基础的生命科学生存的空间，也与伊拉克战争有关，因为军费大幅度的增加，压缩了科研经费，这样做只是一种临时的权益之计。

但后来的发展，证明这是一个不错的政策，因为NIH当初的目的的确达到了，很多临床医生拿到了经费，很多搞基础科研的人开始和临床医生们联手解决具体的临床问题，现在看，形势很好，很多医学院都成立了转化医学中心，很多疾病的研究进步很快。

这些抽象的解释还是不能给人一个具体的印象，到底什么是转化医学，要想涉足这个领域该怎么做。我可以讲讲我自己的经历，希望对有心人能有所启发。

记得几年前在美国糖尿病年会上，和几位欧洲来的业界同仁聊天，一致认为遗传代谢病的研究是一个最需要转化医学帮助的领域，也能够把基础研究和临床研究有机地结合起来。例如谷氨酸脱氢酶获得功能突变引发的先天性高胰岛素血症，在90年代初期临床上发现了这个病的主要临床表现就是病人进食蛋白质后出现高胰岛素性低血糖，进而发现谷氨酸脱氢酶有获得功能的突变。但研究如果只局限在临床上，已经很难继续深入，因为没有办法直接研究病人的胰岛，看谷氨酸脱氢酶在胰岛素分泌中的作用。于是做了一个转基因的老鼠模型，把人的突变基因转到老鼠的胰岛里，老鼠也表现出了低血糖。突变的谷氨酸脱氢酶增加了氨基酸的分解代谢，这就使得本来对氨基酸不敏感的胰岛发生了转变，氨基酸可以刺激转基因老鼠分泌胰岛素，但如果胰岛提前被高葡萄糖刺激后，对氨基酸的敏感性就被葡萄糖的代谢抑制住了。把这个基础研究的发现用在临床上，就能指导病人在进食蛋白质前先吃甜点心，这样就有效避免了低血糖的问题。这个例子可以看出，基础临床的有效互动不仅促进了基础科研，也能给直接指导临床工作的开展。

最近我开始直接研究病人胰腺切除手术后胰腺样品里的胰岛功能，把胰岛功能的实验结果和临床实验的发现，遗传学诊断的结果和临床治疗直接结合起来，能明显感觉到基础科研与临床工作的相互学习促进的过程。

今天听了一个讲座，是管理医院临床试验的人讲的临床试验的复杂性，让我感触很多。记得几年前和国内的一位医生谈论如何提高医学的科研，我建议医院的科研最重要的是做好以病人为主体的临床研究，现在看来我说的没有错。转化医学在中国的兴起，使得医院直接面对一个无法回避的难题，就是临床研究过于薄弱，本来转化医学是把基础和临床研究两个山头链接起来的桥梁，但现状是，临床研究只是一个小土包，基础研究可以说得上是一个小山，很难在这两个之间搭建起任何有意义的建筑物。所以在建立转化医学中心之前，应该做的是快速加强临床研究，但其难度过大，基本障碍是医院的结构，国家的医疗政策，大夫的收入结构等等根本无法避免的因素，没有很好的临床研究，就不可能有好的转化医学的研究。转化医学中心楼很容易盖，但要有实际意义的转化医学的研究就必须回到临床研究这个基础上来，没有前面的99层楼，是不可能直接盖第100层的，但有些人告诉我说可以，最起码这个“概念”就很有价值，很值得炒作一把，圈一些钱先。

不管是转化医学也好，传统的临床医学研究也好，需要大量的真正喜欢医学研究，在有房的情况下不计个人收入的损失的医生，也需要有能向前看5到10年的领导和政策，打好没有任何光环的基础才是一切成功事业的根本，对转化医学也是如此。

所以，我的感觉，在现有的医院结构框架下和科研资金分配的体制下，我不看好转化医学在中国的发展。我希望我是错的。

图片显示我供职医院的新的转化医学中心。

最近自然杂志在线发表了中国一项关于大熊猫的研究，中国的学者们把奥运吉祥大熊猫晶晶的DNA序列测了出来，结果非常有意思，现在我试着解读一下。

首先说是熊猫，但基因与狗的DNA序列更接近，与狗一样的基因达80%，与人一样的有68%。其次发现大熊猫自身具备全部的肉食动物特有的消化蛋白质的基因，包括蛋白酶，脂肪酶，乳糖酶等，但并没有任何用于消化植物的基因，例如内切葡聚糖酶，外切葡聚糖酶等草食动物特有的酶。这个很难解释为什么大熊猫是素食主义者，文章作者推测可能是肠道的微生物帮助熊猫来消化植物，这个可以说的通，但显然缺乏足够的证据，这方面是这些年肥胖和糖尿病领域研究的热门领域。人体的绝大部分细胞都不是人体细胞，而是肠道里的微生物（比例高到10比1），这些微生物可能与肥胖的产生有一定的关系，例如有些微生物能帮助宿主吸收食物里的能量，强迫宿主发胖，而有些微生物有能帮助宿主不发胖。熊猫体内的微生物能帮助熊猫消化本身不能消化的竹子，把肉食动物转化成吃素的动物，如果能发现是什么样的微生物在发挥如此巨大的作用，那么可以想象将来如果能把这类微生物转移到人体内，就能极大的解决人类面临的粮食问题，人可以吃草，吃树叶，也可以吃竹子。 继续阅读 »

最近一期自然杂志发表了关于脑胶质瘤（gliomas）的一项研究，研究揭示了基因突变，代谢改变与癌症发生之间的因果关系，进一步展示代谢研究在癌症领域的重要意义。
以往的研究发现，脑胶质瘤大多存在着细胞浆异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）的突变，比例高达80%，但只发生在一个等位基因上，最常见的突变是R132H。这个酶催化的反应是把异柠檬酸转化酮戊二酸（isocitrate to alpha-ketoglutarate），很多年来人们一直不清楚这个突变的含义，不知道这个特殊的突变与脑胶质瘤发生之间的内在联系。
自然杂志的文章发现这个突变使得IDH1获得了一个新的功能，这个突变的酶能把酮戊二酸转化成2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG）。
这一突变导致的酶功能的改变，造成2-羟基戊二酸在脑内的堆积，而这一物质是引发肿瘤的关键因素。有一种遗传病，表现为2-羟基戊二酸脱氢酶的缺乏，结果是肌体不能把2-羟基戊二酸转化回酮戊二酸，而酮戊二酸是三羧酸循环的中间产物，能被细胞氧化并转化成能量，这个2-羟基戊二酸脱氢酶的缺乏也因此造成2-羟基戊二酸在肌体内大量堆积，这就使得患这种特殊遗传病的人更容易发生神经系统的病变，并增加了患脑肿瘤的风险。
这篇文章解释了一个基因突变所引发的代谢改变，而其代谢产物具有很强的致癌性，这个不仅详细阐述了基因，代谢与癌症发生的因果关系，也为癌症的预防与治疗提供了理论依据。
看来代谢研究不仅仅只是局限在代谢病领域，向其他领域的扩展必将是一个未来科研的重要趋势。
学好生化是成为一名好医生的重要基础，这是本人从事十余年科研的深刻体会。

最近到一个医学论坛“丁香园”看了看，在内分泌专栏下，看到一个很火的关于胰岛分离培养与功能测试的帖子，很高兴看到国内开始越来越多地关注胰岛研究。我在胰岛领域已经工作近10年了，每天的工作就是胰岛，从分离培养开始，到做各种各样的实验，我每年大约要分离出10到25万个胰岛，所以很想谈谈自己的感受。

最早的胰岛分离技术见于1967年糖尿病杂志发表的Paul Lacy的文章，描述了如何从大鼠胰腺分离完整胰岛的技术，到现在半个世纪过去了，基本技术还是当年的。总的原理就是把胶原酶注射到老鼠胆管里，但要阻断胆管流入小肠胆胰壶腹（Ampulla of Vater）的通道，所以胶原酶就反流到胰腺导管里，胰外分泌腺被胶原酶消化破坏，胰岛就分离出来了。

我自己用的方法与Lacy的方法尽管原理类似，但还是有很大的不同。我是把Hanks缓冲液注射到胆管里，象吹气球一样用Buffer把胰腺吹起来，大鼠，小鼠都是这样，然后把胰腺剥离下来，放到一边等待消化，这样可以很从容地一只接一只地做，我最多的时候可以一次做10只小老鼠，三只大老鼠。这样做的好处就是可以大规模的分离胰岛，上午10只小鼠，下午10只，每天最多可以分离到5000到10000个小鼠胰岛。 继续阅读 »

小女儿正上二年级，学校有一个活动，要求自己选一个动物，总结这个动物的各种特点，然后做一个幻灯演讲，小女儿选的是北极狐狸。

以前我对北极狐狸一无所知，和小女一起学习后，发现这真是一个非常神奇的动物，最大的特点就是不怕冻。北极冬天的寒冷是超乎人的想象的，温度经常在零下40度左右，有的时候能低到近零下70度。加上延续几个月的黑夜，这些都是对生存的极限挑战。而北极狐狸却能自由地生活在这种极度寒冷中。

二战之后，考虑到可能要和“北极熊”苏联开战，美国开始研究如何在极度寒冷的天气里生存，首先就是观察北极的动物代谢，看在寒冷的状态下，代谢是如何调节的，目的是希望能从动物身上学到些什么，看能否开发出一种药物或方法来帮助美国大兵在北极的寒冬里和苏联打仗。

当时两位动物生理学家在1947年开始了这项工作，首先他们发现热带动物对低温非常不适应，这些动物通常生活在30度左右的环境里，当周围环境的温度降至20度的时候，这些动物开始打颤，代谢率提高了一倍用以产热来维持体温。 继续阅读 »