基因-药物-疾病:药物基因组学

药物基因组学(Pharmacogenomics)是个体化医疗一个重要组成部分,原理是基于个体基因序列的差异来确定对所患疾病治疗药物的选择,一个例子很能说明问题。

三苯氧胺(tamoxifen)是一种选择性地抑制雌激素受体的药物,主要用于治疗雌激素受体阳性的乳腺癌,能降低复发率达50%,降低死亡率30%,是一个非常好的癌症治疗药物。但是一些乳腺癌患者对此药的反应并不好,就是说此药的疗效针对不同的个体是有很大差异的。

Pharmacogenomics寻找这些差异的原因就要看三苯氧胺的代谢,tamoxifen本身对雌激素受体并没有明显的抑制作用,发挥作用的实际是其代谢中间产物,4-OH-tamoxifen 和Endoxifen,tamoxifen转化成有活性的代谢中间产物需要在肝脏中的酶的催化,即CYP2D6。这个酶基因的变异决定了酶的活性,酶活性强的变异对药物的反应就好,反之,酶活性差的变异,对药物敏感性下降。这个时候针对乳腺癌患者的基因测序,特别是对CYP2D6基因变异的了解就显得非常重要了,基因组学可以直接指导临床的药物选择,并能预测药物的疗效。

建立数据库来收集药物基因组学的信息是这个新学科能否顺利发展的关键,而科研人员尤其是临床医生能否或是如何来消化和应用这类信息则是瓶颈也是机遇,医学的发展无止境,需要一生不断学习。

 一个数据库:作为很好的起点。

基因测序对疾病有多大的预测能力?

基因组学(Genomics)是这几年生物医学研究的热点,BGI华大科技是中国在这个领域的重要一员。我对这个领域知道的不多,于是开始学习。

在“科学-转化医学”杂志看到一篇文章,The Predictive Capacity of Personal Genome Sequencing,发表于2012年5月,该期还有编辑的评论文章。文章基于一个事实,就是同卵双生的双胞胎往往死于不同的疾病,因为是同卵,基因应该是一样的,但为什么患的病却不同呢?于是作者以双胞胎为研究对象,如果双胞胎之一患有某种疾病,然后通过对另外一个个体的基因序列的分析,看基因的变异或多态性是否能预测出这个个体是否有患同样疾病的风险。答案是令人失望的,文章共观察了24种不同的常见病,包括1型和2型糖尿病,白血病,肺癌,胃癌,乳腺癌,前列腺癌,冠心病,帕金森氏病,等,基因测序对24种疾病中的23种没有预测能力,但对24种中的一种有预测能力。就是说基因测序对24种常见病中的96%不具备预测能力,检测阴性的人与一般人群患这些常见病的风险等同。

这个结果是令人失望的,因为大家都认为如果孩子生下来就来一个全基因组测序,然后你就能知道这个孩子以后有患什么样疾病的可能,而且花费越来越低,一般家庭都可以承受,从这个研究看,我们还没有完全了解我们自己的基因,还不能充分解读测序得到的海量数据,就是说我们还没有找到用这些数据来预测疾病的办法,或者悲观一些,这些数据根本不具备预测常见病的能力(希望不是如此)。

一些人建议,单单比较双胞胎还不够,需要延伸比较的范围,例如双胞胎的父母等。不可否认,基因测序对有孟德尔遗传规律的遗传病还是很有意义的, 但对于例如2型糖尿病,高血压,血脂异常,冠心病这类从基因角度看很复杂的疾病,目前的基因测序还没有预测的能力。而象乳腺癌患者和其后代,基因测序也许能预测患者后代的患病风险。

总之这个领域有太多的未知,需要不断烧钱来做研究。

本人对这个领域知道的很少,正在学习阶段。

大药厂的统一战线?

前几天新闻说世界上可以说是最大的10家药厂要联合起来,组成统一战线共同应对药物研发投入产出严重不成比例的重大问题,组成了TransCelerate,可以叫做“转化加速器”。

药物研发领域的人都承认,当今世界开发新药很难,即使进入到临床试验,失败率也高达90%,花费巨大,人人都认为目前这种药物研发模式是不能如此维系下去的,必须变革才能生存,但怎么变,则是一个很大的问题。现在的做法就是摸索,这个领域的新闻会不断涌现,失败的尝试也会很多,这个都很正常。

药厂组成统一战线,共享一些数据,或失败的经验,避免重复失败,这样可以从总体上降低费用,但这个药厂的统一战线很象冬天里的豪猪,距离远不能相互取暖,距离太近又很刺痛。

不过现在药厂之间已经很难有机密可言,大家彼此都知道各家都在开发什么,比的是谁的化合物好,很难比较谁的理念更新更有意义,因为大家开发的方向都差不太多,秘密武器之类的事情已经很难了。

一点大家都认可,目前药厂的日子很不好过,尤其是搞R&D的人!

十家大药厂是: AbbottAstraZenecaBoehringer IngelheimBristol-Myers SquibbEli LillyGlaxoSmithKlineJohnson & JohnsonPfizerGenentech andSanofi

 

肿瘤细胞的代谢—新药研发的可能性

记得几年前和一位博后聊天,说如果把我当年在胰岛领域的代谢研究转移到肿瘤领域,定是很有意思的课题,因为原因显而易见,肿瘤细胞的代谢率很旺盛,研究肿瘤细胞的代谢通路和正常细胞的差异,就可以进一步了解代谢的改变与肿瘤细胞生长的关系。当时没有想代谢的通路是否可以成为肿瘤药物研发的新的标靶,因为我不是肿瘤领域的人,所以想法只是空谈。

最近开始关注肿瘤代谢与新药研发的问题,发现这个领域在过去几年突飞猛进,很多代谢通路已经作为新的药物标靶,一些新药正在不同阶段的研发之中。

上世纪30年代Otto Warburg就发现肿瘤细胞的无氧酵解很旺盛,而线粒体的三羧酸循环并不强,这么看肿瘤细胞的代谢是能源浪费的过程,因为ATP的生成量是2比36。而最近几年研究发现,癌细胞代谢的这个特点是有道理的,因为Glycolysis的增强为细胞分裂提供了大量的原料,所以癌细胞才能保持旺盛的分裂增生的能力。2012年3月Durg Discovery Today (17:5/6, 232-241)综述了目前以癌细胞代谢为标靶的新药研发情况,包括针对糖代谢,氨基酸,脂肪酸代谢通路的药物,覆盖了三大营养物质的代谢,范围很广,也很复杂。

例如葡萄糖转运蛋白的抑制剂,糖酵解的抑制剂,丙酮酸激酶的抑制剂,乳酸脱氢酶抑制剂,谷氨酰胺酶抑制剂,脂肪酸合成的抑制剂,等等。有兴趣的人可以读读这篇综述

再说罕见病的药物研发

周五在费城开会,我是第一次参加这类会议,会议是宾大沃顿商学院的学生们组织的,主题是“Innovation in a changing health care environment”,会议把投资人,药厂的管理人,搞药物研发的人,大学的科研人员组织在一起,探讨医疗健康领域的政策性问题,如何改进创新所需要的环境,等等。我的个人感受是,大开眼界。我的十几年的科研工作都是在一个相对封闭的学术圈子里,从来没有和这些人讨论过问题,感觉收获丰厚,因为能够感觉到未来医药领域的发展方向是什么,科研应该融合到这个大的趋势里,以后有时间好好总结一下。

会议的一个专题是“创新中的伙伴关系”,一位药厂的CEO引起了我很大的兴趣,因为他的药厂专门关注罕见病的药物研发,我问了一个问题,问他在选择关注哪一种罕见病作为药物研发重点的时候,是什么因素趋势药厂做出决定来专门关注某种罕见病呢?因为罕见病有几千种,每一种病的患病人数都很少,是根据病人的数量多少做决定,还是有其他的因素?

他的回答很有意思,他说罕见病也许并非特别罕见,一些罕见病的发病率是很不准确的,因为人们缺乏对罕见病的认识,很多的发病率是医生们的估算数据。他举了一个例子,说纽约的一位医生研究一个罕见病,研究已经非常深入了,一家药厂准备和这位医生合作开发治疗药物,但药厂担心未来的市场太小,病人太少,因为当时根据发病率估算,全美国只有几百例这样的病人。这位医生在给医学院的实习医生和住院医生上课的时候,说如果你们能在几个月时间里找到这样的病人,我给你们奖励,每发现一例病人,奖励100美元,结果几个月后,在整个纽约很多家医院里,一例这样的病人也没有。医生和药厂很失望,但还是决定把研发继续下去,结果当药物上市之后,很多病人都出来找他们,美国的病人不是估计的只有几百例,而是有几千例甚至更多,现在这家药厂价值上亿美元。结论是,无论药厂还是科研人员,对某种罕见病做药物研发的时候,不要太关注未来的市场,要有一种信念,相信自己,如果真的能够治疗哪怕是病人很少的罕见病,利润肯定是会有的。

之后一位搞投资的人找到我,愿意和我详谈我所从事的研究工作,看是否有投资的前景,显然投资人也受到了鼓舞。所以我的感觉,针对罕见病的药物研发,需要科研人员的信心和激情,而这种信心是来自病人的,因为你能感觉到,这些病人需要关注,作为科研人员,可能你是世界上为数不多的关注这个病的人,如果你不能坚持,不会有别的人来继续研究这个病。

所以在罕见病的药物研发中,科研人员的热情和研究上的突破是吸引投资人投资到后期的研发,特别是临床试验阶段的关键,投资人看到了明确的希望才会投资。

 

用基因测序来发现病因?

今天看到这个新闻,说约翰霍普金斯大学计划测序500名患哮喘的美国非裔的DNA,就是美国黑人,和500名正常对照,目的是发现黑人哮喘高发的原因。这个项目得到950万美元的联邦资助。

对于哮喘是否是因为某个基因突变引起的,我一无所知,但从糖尿病和肥胖领域的类似研究看,我不看好这类高投入的基因相关性研究。

记得前几个月听糖尿病领域基因多态性与糖尿病肥胖相关性研究的大牛讲座,总体感觉,这类研究发现的基因,对于大多数医生,生化和生理学家来说,第一感觉是从来没有听说过这些基因,之后很多针对老鼠的基因敲除研究,也不能明确这个基因到底是干什么的,为什么会高频率地出现在糖尿病和肥胖人群中?

我从一个完全无知者的角度问了这个问题,就是为什么遗传学的研究与传统生化研究存在如此巨大的知识差距,为什么GWAS发现的基因,我们一无所知,问题出在哪里,是遗传学研究太超前还是生化研究太滞后?很多人有类似的感觉,没有人能给出令人满意的答案。

这个说明一些有明显环境因素的多基因疾病是非常复杂的,不仅有可能存在基因多态性导致的遗传易感性问题,也存在表观遗传学的基因修饰,这个有明显环境因素的影子,这些改变都可能造成一些相应的生化生理改变,并进一步出现病理改变。

革命远没有成功,科学家还需要努力!

医药领域的技术剽窃?——事关中国

最近In the pipeline的文章Chinese Pharma Espionage?引起了广泛的争论,起因是因为商业周刊的文章,这篇文章说中国的黑客经常攻击商业公司的网站,窃取技术秘密,包括一些大药厂的技术秘密。

争论的焦点是这样做是否是业界的普遍行为,有人说美国公司也经常这样做,这有什么好指责的呢?我自己的感觉是,窃取与自我创新之间的平衡是问题的关键。

窃取竞争对手的商业机密是一个捷径,但这个是不能替代自我创新的,拷贝别人的东西总是要落在别人后面,这是一个常识。但很遗憾的是,中国的医药企业还意识不到这个问题,知道创新不容易,所以根本不去做,能从第三条途径得到一个药的结构,知道这个药FDA正在审批,这不知道省了多少研发的经费,中国医药审批机构肯定知道很多药厂根本没有创新研发的能力,很多申报的药是靠“第三条”途径得来的,但却采取一种暧昧的态度,实际上是鼓励这种盗窃行为。这样做的好处是短平快的赚钱,但从长远看,问题是很严重的,因为自我创新的过程也是一个知识,技术与经验的积累过程,没有这些痛苦的过程就永远没有金字塔的根基,金字塔就永远不会搭建起来。

国内一些省经常来美国招商引资,也引进技术人才,我和一些已经有不错规模的药厂谈,这些药厂一致的态度就是,根本不会考虑去自我创新研发新药,但却很热衷引进新药,或已经过了生产专利保护期的老药,或者可以自主开发中药,因为中药新药的研发成本低,审批也相对简单。但这些的中药因为采取了和国际不接轨的疗效观察程序,所以效果如何很难为中国之外的世界所接受,也很难形成将来与国际竞争的技术与知识的积累。

中国医药产业要想能立足于世界,自我创新搞新药研发是不可避免的一条必须走的路,没有捷径可走。

我们能尝到脂肪的味道吗?

最近一期The Scientist关注了味觉的问题,其中关于脂肪的味道很有意思,因为这个领域还有很多争论,很多人认为作为人类,我们品尝不到脂肪的味道,但现在越来越多的证据证明,人是能品尝到脂肪的味道的。

我们知道,人能品尝到几种基本味道,包括咸,酸,甜,苦和肉香(味精的味道),是否能品尝到油的味道,则有很多争论,因为人们一直没有在味蕾上发现脂肪酸的受体。但一些研究在屏蔽了人的视觉,嗅觉和对食物的感觉后,在舌头上滴几滴脂肪酸,人的味蕾里的一些细胞会发生反应,说明人对脂肪酸是有感觉的,但却很难描述这是一种什么样的感觉。但有人争论说食物里的脂肪绝大多数是以甘油三酯的形式存在的,极少有游离的脂肪酸,用脂肪酸做实验不能反应真实的味觉变化。而大鼠则不同,大鼠的唾液里有比较丰富的脂肪酶,脂肪在大鼠的口腔里就能裂解成脂肪酸,所以大鼠是能品尝到油的味道的。但人唾液里的脂肪酶很少,不足以裂解出足够的脂肪酸达到刺激味蕾的效果。

最近的研究发现,CD36,一种脂肪酸转运酶,很可能就是脂肪酸的味觉受体。CD36敲除的小鼠不能品尝到长链脂肪酸(18:1),说明CD36在品尝脂肪酸中发挥了很重要的作用。人CD30基因的多态性则直接影响了这个人对油腻食物的喜好程度,例如这个基因的一个位点rs1761667,纯合子的人更喜欢含油多的食物,这些人也偏胖。这个基因的表达在进食过程中也发生着变化,饿的时候表达的高,吃饱了表达程度就降低了,说明和进食行为和饥饿程度有关。

看来这个领域还是非常有意思的,但对脂肪的感觉显然没有象酸甜苦咸和肉味那样直接,可以轻易地描述出来。

 

 

老鼠到人,彷徨中的实验动物

今天在动物房给小鼠测血糖,做口服葡萄糖耐量试验,这是我过去十几年的日常工作,从不同疾病模型的小鼠到正常的大鼠,从活体实验到胰岛功能测定,生化代谢等等,只有最近几年开始研究人的胰岛,发现人的胰岛和老鼠的胰岛很不同。想起很多人讲课时常开的玩笑,对于老鼠来说,人的确不是一个好的动物模型。

晚上看到一篇非常好的文章,详细讨论了小鼠作为一个目前生命科学领域的主要疾病模型的历史与彷徨,我们都知道实验动物的最终目的是研究人类,研究人类生命的内在的动力,生长代谢,衰老死亡,健康与疾病,因为很多实验不能在人体上进行,所以只有选择其他的动物,最后小鼠成为生命科学家眼里的“西施”,成了这个领域的标杆,的确人们对小鼠的研究在很大程度上帮助人们了解生命很多内在的神秘之处,为很多种疾病的诊断治疗帮了很大的忙,但这篇长篇深入的报道,显示了老鼠毕竟不是人,也不一定是最好的动物模型,但科学家们选择了小鼠,我相信今后的很多年,小鼠还依旧是生命科学领域的主要研究工具,因为人们在小鼠身上已经投入了很多的时间精力与金钱,了解的也非常深入了,但了解的越深,越发现小鼠与人之间的距离,显然这个基石开始动摇了。

从我个人的经验和实验数据来看,单从胰岛来看,人和小鼠的胰岛有很大的不同,结构不同,一些代谢通路不同,对营养刺激物的反应也不同,很多在小鼠上很完美的实验,到人胰岛上变得模糊起来,而一些人胰岛上发现的现象,小鼠胰岛上却不明显,这些都令我有的时候和这篇博客的题目一样的感觉,彷徨。

我自己的感觉,当实验结果显示老鼠和人有差别的时候,要以人的结果为标准,不是老鼠的。