周五在费城开会，我是第一次参加这类会议，会议是宾大沃顿商学院的学生们组织的，主题是“Innovation in a changing health care environment”，会议把投资人，药厂的管理人，搞药物研发的人，大学的科研人员组织在一起，探讨医疗健康领域的政策性问题，如何改进创新所需要的环境，等等。我的个人感受是，大开眼界。我的十几年的科研工作都是在一个相对封闭的学术圈子里，从来没有和这些人讨论过问题，感觉收获丰厚，因为能够感觉到未来医药领域的发展方向是什么，科研应该融合到这个大的趋势里，以后有时间好好总结一下。

会议的一个专题是“创新中的伙伴关系”，一位药厂的CEO引起了我很大的兴趣，因为他的药厂专门关注罕见病的药物研发，我问了一个问题，问他在选择关注哪一种罕见病作为药物研发重点的时候，是什么因素趋势药厂做出决定来专门关注某种罕见病呢？因为罕见病有几千种，每一种病的患病人数都很少，是根据病人的数量多少做决定，还是有其他的因素？

他的回答很有意思，他说罕见病也许并非特别罕见，一些罕见病的发病率是很不准确的，因为人们缺乏对罕见病的认识，很多的发病率是医生们的估算数据。他举了一个例子，说纽约的一位医生研究一个罕见病，研究已经非常深入了，一家药厂准备和这位医生合作开发治疗药物，但药厂担心未来的市场太小，病人太少，因为当时根据发病率估算，全美国只有几百例这样的病人。这位医生在给医学院的实习医生和住院医生上课的时候，说如果你们能在几个月时间里找到这样的病人，我给你们奖励，每发现一例病人，奖励100美元，结果几个月后，在整个纽约很多家医院里，一例这样的病人也没有。医生和药厂很失望，但还是决定把研发继续下去，结果当药物上市之后，很多病人都出来找他们，美国的病人不是估计的只有几百例，而是有几千例甚至更多，现在这家药厂价值上亿美元。结论是，无论药厂还是科研人员，对某种罕见病做药物研发的时候，不要太关注未来的市场，要有一种信念，相信自己，如果真的能够治疗哪怕是病人很少的罕见病，利润肯定是会有的。

之后一位搞投资的人找到我，愿意和我详谈我所从事的研究工作，看是否有投资的前景，显然投资人也受到了鼓舞。所以我的感觉，针对罕见病的药物研发，需要科研人员的信心和激情，而这种信心是来自病人的，因为你能感觉到，这些病人需要关注，作为科研人员，可能你是世界上为数不多的关注这个病的人，如果你不能坚持，不会有别的人来继续研究这个病。

所以在罕见病的药物研发中，科研人员的热情和研究上的突破是吸引投资人投资到后期的研发，特别是临床试验阶段的关键，投资人看到了明确的希望才会投资。

最近In the pipeline的文章Chinese Pharma Espionage?引起了广泛的争论，起因是因为商业周刊的文章，这篇文章说中国的黑客经常攻击商业公司的网站，窃取技术秘密，包括一些大药厂的技术秘密。

争论的焦点是这样做是否是业界的普遍行为，有人说美国公司也经常这样做，这有什么好指责的呢？我自己的感觉是，窃取与自我创新之间的平衡是问题的关键。

窃取竞争对手的商业机密是一个捷径，但这个是不能替代自我创新的，拷贝别人的东西总是要落在别人后面，这是一个常识。但很遗憾的是，中国的医药企业还意识不到这个问题，知道创新不容易，所以根本不去做，能从第三条途径得到一个药的结构，知道这个药FDA正在审批，这不知道省了多少研发的经费，中国医药审批机构肯定知道很多药厂根本没有创新研发的能力，很多申报的药是靠“第三条”途径得来的，但却采取一种暧昧的态度，实际上是鼓励这种盗窃行为。这样做的好处是短平快的赚钱，但从长远看，问题是很严重的，因为自我创新的过程也是一个知识，技术与经验的积累过程，没有这些痛苦的过程就永远没有金字塔的根基，金字塔就永远不会搭建起来。

国内一些省经常来美国招商引资，也引进技术人才，我和一些已经有不错规模的药厂谈，这些药厂一致的态度就是，根本不会考虑去自我创新研发新药，但却很热衷引进新药，或已经过了生产专利保护期的老药，或者可以自主开发中药，因为中药新药的研发成本低，审批也相对简单。但这些的中药因为采取了和国际不接轨的疗效观察程序，所以效果如何很难为中国之外的世界所接受，也很难形成将来与国际竞争的技术与知识的积累。

中国医药产业要想能立足于世界，自我创新搞新药研发是不可避免的一条必须走的路，没有捷径可走。

最近一期The Scientist关注了味觉的问题，其中关于脂肪的味道很有意思，因为这个领域还有很多争论，很多人认为作为人类，我们品尝不到脂肪的味道，但现在越来越多的证据证明，人是能品尝到脂肪的味道的。

我们知道，人能品尝到几种基本味道，包括咸，酸，甜，苦和肉香（味精的味道），是否能品尝到油的味道，则有很多争论，因为人们一直没有在味蕾上发现脂肪酸的受体。但一些研究在屏蔽了人的视觉，嗅觉和对食物的感觉后，在舌头上滴几滴脂肪酸，人的味蕾里的一些细胞会发生反应，说明人对脂肪酸是有感觉的，但却很难描述这是一种什么样的感觉。但有人争论说食物里的脂肪绝大多数是以甘油三酯的形式存在的，极少有游离的脂肪酸，用脂肪酸做实验不能反应真实的味觉变化。而大鼠则不同，大鼠的唾液里有比较丰富的脂肪酶，脂肪在大鼠的口腔里就能裂解成脂肪酸，所以大鼠是能品尝到油的味道的。但人唾液里的脂肪酶很少，不足以裂解出足够的脂肪酸达到刺激味蕾的效果。

最近的研究发现，CD36，一种脂肪酸转运酶，很可能就是脂肪酸的味觉受体。CD36敲除的小鼠不能品尝到长链脂肪酸（18：1），说明CD36在品尝脂肪酸中发挥了很重要的作用。人CD30基因的多态性则直接影响了这个人对油腻食物的喜好程度，例如这个基因的一个位点rs1761667，纯合子的人更喜欢含油多的食物，这些人也偏胖。这个基因的表达在进食过程中也发生着变化，饿的时候表达的高，吃饱了表达程度就降低了，说明和进食行为和饥饿程度有关。

看来这个领域还是非常有意思的，但对脂肪的感觉显然没有象酸甜苦咸和肉味那样直接，可以轻易地描述出来。

今天在动物房给小鼠测血糖，做口服葡萄糖耐量试验，这是我过去十几年的日常工作，从不同疾病模型的小鼠到正常的大鼠，从活体实验到胰岛功能测定，生化代谢等等，只有最近几年开始研究人的胰岛，发现人的胰岛和老鼠的胰岛很不同。想起很多人讲课时常开的玩笑，对于老鼠来说，人的确不是一个好的动物模型。

晚上看到一篇非常好的文章，详细讨论了小鼠作为一个目前生命科学领域的主要疾病模型的历史与彷徨，我们都知道实验动物的最终目的是研究人类，研究人类生命的内在的动力，生长代谢，衰老死亡，健康与疾病，因为很多实验不能在人体上进行，所以只有选择其他的动物，最后小鼠成为生命科学家眼里的“西施”，成了这个领域的标杆，的确人们对小鼠的研究在很大程度上帮助人们了解生命很多内在的神秘之处，为很多种疾病的诊断治疗帮了很大的忙，但这篇长篇深入的报道，显示了老鼠毕竟不是人，也不一定是最好的动物模型，但科学家们选择了小鼠，我相信今后的很多年，小鼠还依旧是生命科学领域的主要研究工具，因为人们在小鼠身上已经投入了很多的时间精力与金钱，了解的也非常深入了，但了解的越深，越发现小鼠与人之间的距离，显然这个基石开始动摇了。

从我个人的经验和实验数据来看，单从胰岛来看，人和小鼠的胰岛有很大的不同，结构不同，一些代谢通路不同，对营养刺激物的反应也不同，很多在小鼠上很完美的实验，到人胰岛上变得模糊起来，而一些人胰岛上发现的现象，小鼠胰岛上却不明显，这些都令我有的时候和这篇博客的题目一样的感觉，彷徨。

我自己的感觉，当实验结果显示老鼠和人有差别的时候，要以人的结果为标准，不是老鼠的。

今天是美国的鬼节，早晨有电话会议，主要汇报与一家大公司合作项目的进度。我们得到的数据与发表的文章不符，属于阴性数据，药厂在另外一种动物模型上进行了相似的实验，得到的结论与我们的结果类似，也是阴性结果。研究所的所长总结说，前一段时间一篇文章说药厂基本不能重复大学发表的数据，我们与药厂相似的结果说明我们对科学的态度是认真的。

会议结束之后，我的合作者发给我所长所说的文章，文章发表在“自然综述”上，拜耳医药公司的人总结了过去几年公司的经历，公司根据发表文章的数据开始药物研发，在研发过程中发现至少有50%的发表了的文章是不能重复的，如果算上对发表了的文章声明的新的药物标靶的验证，超过70%的发表了文章声明的结论不能成立，至少站在药厂的角度看，不能成立。

如果药厂的经验是正确的，我个人相信基本是正确的，那么就是说，在已经发表了的文章的海洋里，50%到70%是垃圾，如何在这些“虚”的东西里寻找真实的东西，将是一件很费时费力费钱的事情，可怜的药厂，被这些“虚”的文章骗的不轻。

造成这种局面的原因是很复杂的，首先，绝大多数杂志不愿意发表阴性的结果，这样就造成科学里的错误不能得到及时的纠正，很误导人。其次，人们过分相信自己的逻辑推理或假说，而忽视实验得到的和自己的想法相左的结果，科学变成假说引导的实验，而不是因事实而得出相应的结论，很多实验条件过分苛刻扭曲，显然是为验证预先的设想而强行设计的实验，这样“非自然”的过分人工化的实验，不能反映自然状态的真实过程，结论不能重复是不难想象的。

当然，从药厂的角度看问题，过分强调了科学的”实用性“，很多很基础的研究和应用之间还有很大的差距，药厂的”大跃进“式的跨越，显然很容易走入歧途。

不过，从这些经验里可以看出，药物研发往往是一个学科发展的顶峰，就是如何把理论应用到可以赚钱的实践中，如何更合理有效地使用天文数字般的药物研发经费，少被一些”虚”的文章误导，本身就是一门很大的学问。

今天看到大学的新闻， 说是解决了咖啡圈的问题。问题是这样的，洒在桌子上的咖啡，干了以后，形成一个圈，原因是咖啡的微粒在失去水分的过程中向边缘聚集。解决的办法很简单，只 要加长粒子就不聚集了，会均匀地散布在变面上，咖啡圈就会消失，这个对印刷和涂料的开发很有用处，文章发在自然杂志上。

关于中药走向世界的问题，想了几点：

1）例如疗效确认标准的问题，症状体征的改善要符合国际标准，不能用中医的标准，另外还要有检验指标的改 善等。

2）是否能从确认有效的中药里提取有效化学成分的问题，理论上讲是可以的，因为现在分析化学技术的巨大进步为分析复杂的化学成分提供了可能，但中医 生产厂家是否愿意做？是否有能力做，还有就是比起西药的开发程序，这样做是否值得，花费与产出比是否太高，这些都是问题。话说回来，即使中药不走向世界， 自己用，是否也应该采取国际标准来判断疗效，多用可以量化具体化的指标，少用主观判断的指标，药监局是否有明确的规则？这实际上是中药如何现代化的大课题。
从目前的药物研发的趋势看，中药实际上已经失去了寻找有效成分的时机，或者说现在还不是时候，因为目前的药物研发有几个路子，一是明确机理与药物标靶，用 高通量筛选的方式寻找有效的化学成分，然后做相应的改造，做成可以使用，效果明显副作用小的药物，二是知道一个大的方向，但具体机理不清楚，研发是从从动 物实验的有效性反过来确认机理，三是跟踪基础理论的发展，再从使用性的角度看是否可以作为药物的标靶，潜在的副作用是否可以控制，总之药物研发不是盲人骑 瞎马，是有明确或者比较明确目的性的商业与科研行为，从中药里寻找化学成分，首先不知道是否有，二是不知道机理，是投入巨大但产出不明确的危险商业行为， 是否可行，是否值得，需要深入探讨。

例如云南白药可以止血，止血的机理是很明确清楚的，白药是促进或抑制了什么，是怎么影响血液凝固的，研究起来应该不难。知道了什么因素产生了变化，再从白药里寻找有效成分就比较有的放矢了。