刚刚看到新闻，说降血脂的他汀类药物大幅度增加了绝经后中老年女性患2型糖尿病的风险。

对这则新闻还是感到很惊讶的，因为多年来很多研究都发现他汀类降血脂药是非常好的药，能降低患冠心病的风险，这项研究揭示这类药物潜在的风险。

研究观察了15万4千名绝经后的妇女，随访了大约7年，发现服用他汀类药物的人明显增加了患2型糖尿病的风险，大约增加了50%的风险，而且这个危险因素是独立于体重，体力活动等危险因素之外的。

所谓他汀类药是HMG-CoA还原酶的抑制剂，HMG-CoA是胆固醇合成通路的一部风，抑制了HMG-CoA还原酶能有效阻断胆固醇的合成，从而达到降低血脂的作用。但为什么增加了老年女性患糖尿病的风险，不知道是什么原理？

绝经之后的老年女性失去了雌激素的保护作用，在此基础上，他汀类药物增加了患糖尿病的风险，很难推测原因，我个人感觉可能和HMG-CoA还原酶在胰岛里能发挥什么样的作用有关。例如这篇文章说这类药物能抑制胰岛分泌胰岛素，但对人的胰岛是否有如此明显的抑制作用，可能没有，否则糖尿病就很容易出现了。

预计以后几年会有相关研究陆续发表。

本人研究胰岛十几年，深刻体会到针对糖尿病药物的研发不可避免地要涉及到胰岛，但胰岛研究并非是很简单的问题，研究人员不仅对胰岛的代谢，功能和基因调控等等要有很深入的了解，对胰岛研究中常用的技术也要熟悉，本文尝试着从不同层面分析这个问题。

（1）为什么要研究胰岛？

从目前对糖尿病研究的进展看，2型糖尿病的发生在很大程度上取决于胰岛的功能的下降。尽管身体对胰岛素敏感性的下降在糖尿病的发病中很重要，但如果胰岛能够代偿性地增加胰岛素的分泌，则不会发展成为糖尿病。只有当胰岛功能和数量下降之后，因为胰岛素分泌的相对不足，导致血糖升高，2型糖尿病就在所难免了。

所以针对2型糖尿病的药物研发就不可避免地要涉及到对胰岛的研究，特别是近年来，随着人们对胰岛在糖尿病发病中所起作用认识的不断深入，人们逐渐达成共识，就是2型糖尿病的新药研发必须关注这些药物对胰岛功能和数量的影响。

首先是胰岛的功能，直接针对胰岛刺激其分泌胰岛素的药物包括传统的磺脲类降糖药，这类药物历史悠久，因为能够直接和胰岛beta细胞上的磺脲类药物受体结合，导致胰岛beta细胞去极化，刺激分泌胰岛素，但这类药物对胰岛的刺激和血糖水平关系不大，就是说其作用不依赖葡萄糖，可以想象这类药物最大的副作用就是低血糖。从这个传统老药可以看出，理想的针对胰岛的治疗糖尿病的药物应该是和血糖水平密不可分的，就是说当血糖过高的时候，药物才开始发挥作用，但当血糖降低到正常范围后，作用消失，例如GLP-1受体的刺激剂就有这样的比较理想的功效。

这些认识都是建立在对胰岛功能和代谢有着深刻认识的基础之上的，对胰岛的研究涉及的领域很广泛，不仅仅有传统的生化代谢，还有分子生物学的应用，基因和蛋白质特别是一些代谢关键酶的调控，甚至包括表观遗传学在这个领域的发展。可以这样说，从目前来看，针对糖尿病的药物研发必须关注对胰岛功能的影响，研究胰岛是不可避免的。

（2）怎样进行研究？

针对胰岛的近半个世纪的研究，葡萄糖和氨基酸在胰岛中的代谢变化已经很清楚了，很多基因，受体等在胰岛素分泌中所起的作用也逐渐明了，研究方法也很标准，但是这些基础研究还没有转化成为一种非常可行的方法，这个方法可以帮助药物研发机构进行一定规模的药物筛查。例如胰岛的分离培养是一个需要很多经验的技术工作，如何标准化地评估药物对胰岛功能的影响，怎样来确认一些结果是否有真的意义，这些都是胰岛研究的难点。

一般情况下对胰岛的研究多采用小鼠的胰岛，但小鼠胰岛的结构，胰岛素分泌的调控，一些代谢通路和人的胰岛相比还是有很大差别的，从小鼠胰岛研究中得到的结论不一定也适用于人的胰岛。我们知道，药物研发的最终目的是作为药物让病人使用，最终服务对象是人。这就促使很多药厂直接研究药物对人胰岛的影响，但显然，这样做有很多困难。首先是来源问题，人的胰岛来自意外死亡后的器官捐献，这个和人体器官移植类似，就是存在严重的供体不足的问题，这个和国家的文化，体制，宣传教育的程度密不可分。其次是胰岛分离的技术问题，人体胰岛的分离需要一个经验丰富的团队，而进行胰岛分离的动因不是用人的胰岛进行药物研发，而是给1型糖尿病人做胰岛移植，在这个临床应用的基础上才能开展人胰岛的基础和针对药物研发的应用研究。美国目前只有几家机构有分离人体胰岛并从事胰岛移植临床应用的资质，这极大地限制了用人胰岛作为一个很好的药物研发载体的推广应用。但这些年人们对人胰岛有了比较深入的了解，人们也开始寻找和人胰岛更接近的动物胰岛，根据本人的经验，很遗憾的是，和人胰岛最接近的是猴子的胰岛，研究猴的胰岛尽管可行，但花费巨大，也同样需要经验丰富的研究团队才行。

所以说，真对胰岛的药物研发要在用小鼠或大鼠作为出发点的基础上，最后要在人胰岛上验证结果，为最终的临床应用打基础。如果能够直接用人的胰岛做研发，则是最理想的状态，但需要克服很多困难。

（3）如何寻找药物标靶？

针对胰岛功能的药物研发可以简单地理解为，这类药物能刺激胰岛素的分泌，但是如果没有机制上的解释，非特异性的结果很可能没有任何实际上的意义。所以如何寻找理想的药物标靶是很多药厂研发人员梦寐以求的事情。其实有一点被很多人忽视，就是很多罕见的疾病揭示了某个基因或蛋白的作用，很多时候这些罕见疾病表现出药物研发所需要的理想状态，例如某个基因突变表现为胰岛素过度分泌，那么这个基因很可能就是糖尿病药物的理想标靶。还有一些因为患某种疾病，导致患糖尿病的机会大大低于一般人群，例如居住在厄瓜多尔山里的一群人，这些人是中世纪从西班牙葡萄牙因为宗教原因逃难到这里的犹太人，这些人中侏儒症的患病率很高。原因是生长激素受体的多态性或突变，称之为Laron综合征。厄瓜多尔医生长期观察这些人，发现他们患癌症的比例非常低，99例中只有一个人得癌症，对照组高达17%，没有一例糖尿病，而对照组糖尿病患病率是5%。研究发现这些人体内生长激素和IGF-1水平很低。这些人体内胰岛素水平也低，但胰岛素敏感性提高，这个似乎可以解释这些人为什么不得糖尿病。生长激素受体敲除老鼠的研究也支持这个观点， IGF-1和胰岛素信号水平的下降与限制饮食中的热量引起的长寿有关。这是一个很好的例子，说明一些疾病揭示了药物研发的理想标靶。

众所周知，药物研发的费用非常高，一般都是用“亿美元”来衡量，但成功之后，同样回报丰厚，因为糖尿病新药的市场是每年几十亿美元。所以如何缩短糖尿病药物研发的周期，建立一种快速的检验体系，不仅用来验证药物的效果，也用来决定如何快速地放弃没有前途的药物，这些都是很大的挑战，但显然，针对胰岛的研究能对糖尿病的药物研发起到很大的帮助作用，近年来，很多大药厂已经逐渐认识到这一点，但胰岛研究的人才存在很大的缺口，这是为什么胰岛研究不能很快推广的关键。

注：这是一篇本来写给一家杂志的稿件，但不符合杂志的要求，没有发表，今天突然想起来，贴在这里。

对于糖尿病的发病来说是存在高危人群的。

具体到2型糖尿病，这个占糖尿病总患病人数的95%以上，遗传因素是很重要的，也很复杂。如果父母一方患糖尿病，患病的人不胖，那么子女患糖尿病的风险增加一倍，能达到大约20%到25%的可能，如果父母都得了糖尿病，且都不是很胖，那么子女患糖尿病的机会可以达到50%，这些数据只是根据流行病学的研究进行的推测，具体到每个人，因为情况不同，可能存在很大的差别。人类基因组与患糖尿病风险相关的研究发现了一些糖尿病的易感基因，目前已经发现了十几个和糖尿病相关的基因，包括TCF7L2，这些基因主要和分泌胰岛素的胰岛功能有关，说明胰岛素分泌在糖尿病发病中发挥了很重要的作用。而所谓的单基因糖尿病则明确和遗传有关，这个单基因糖尿病是因为某个特定的基因突变引发的糖尿病，例如葡萄糖激酶的突变，胰岛钾离子通道的基因突变等，有这些遗传背景的人显然是糖尿病的高危人群。

除了遗传易感性外，环境因素在糖尿病的发病中也起了非常重要的作用，例如一个家庭有不良的生活习惯，吃的多活动少，有肥胖，脂肪肝，血脂异常这些代谢改变，这些人也是糖尿病患病的高危人群。有意思的是，出生时体重过低，也是长大成人后患糖尿病的危险因素，原因是胚胎时期因为营养不良等因素改变了胎儿的“表观遗传”的一些调控机制，这些改变造成以后更容易患糖尿病。具体到年龄，性别，职业等方面，2010年中国的研究就很说明问题。2007和2008年的中国的糖尿病流行病学调查的数据显示，中国人患糖尿病的比例已经达到了9.7%（男性10.6%，女性8.8%），而前糖尿病的比例更高，高达15.5%（男性16.1%，女性14.9%）。这样算下来中国糖尿病总人口已经达到9千2百万之多，而前糖尿病更是到了1亿4千8百万，加在一起，中国人有2亿4千万血糖异常的人。记得20年前大约是4%，10年前是大约7%，到现在的大约10%， 糖尿病发病率的快速增高说明环境因素是中国糖尿病发病的一个主要因素，一方面是饮食结构的改变，体重的增加，另一方面是体力活动的减少，这个决定了中国2型糖尿病的几个主要特点：①发病更早，30~40岁人群发病率开始增高，但大多数患者都集中在45到64岁之间；②胰岛功能受损更早且更严重；③总体肥胖率较低但腹型肥胖明显，就是说尽管体重并不太高，但脂肪多集中在腹部。所以总的来说，中年人，营养丰富，体力活动少，腹部肥胖的人都属于患糖尿病的高危人群。

前几天听所长讲课，说到糖尿病的复杂性和分型的过度简单。根据最近的预测，到2030年世界上将有近5到6亿糖尿病患者，中国印度这两个人口大国已经是糖尿病的重灾区了，以后得糖尿病的人会更多。尽管患病人数巨大，但分型却很简单，1型和2型，其中2型占糖尿病总人数的大约95%。

所长总结说癌症的患病人数比糖尿病少几个数量级，但分型却非常复杂，不同的器官有各种各样不同的癌症，从治疗角度看，即使是一样的癌症，例如乳腺癌，因为基因及其癌变的特点的不同，治疗也不一样，如果用一种药物治疗所有的癌症，显然是行不通的。但因为对糖尿病分型的简单化，治疗也就简单化了，很多治疗只关注血糖的控制，所以几年前花费巨大的临床试验(ACCORD)结果很令人失望而同时也很震惊，严格的血糖控制没有降低糖尿病人的死亡率，甚至有增加的趋势，这个说明本来非常复杂的糖尿病被人们看的过于简单了。

例如有的糖尿病人有很强的遗传易感性，有人则是饮食环境因素在发病中起到了更大的作用。有人有严重的胰岛素拮抗，有人则很轻微，有人有严重的脂肪肝，有人则很轻微，有的肥胖，但又的人又不是很胖，例如中国的糖尿病患者就不是很胖，但大多伴有严重的脂肪肝，等等这些不同都被忽视，统统归类为2型糖尿病。

看来以后的对糖尿病研究治疗的一个趋势是更注重个体差异，而指导这些更个体化的治疗就需要更仔细的分类。这种趋势也许能引起足够的重视。

糖尿病的一个主要特点就是胰岛功能的下降，这在糖尿病的发病过程中是一个关键的转折，因为如果胰岛还能足量地分泌胰岛素，即使存在严重的胰岛素拮抗，血糖水平还能保持在正常的范围，所以胰岛功能的下降是糖尿病发生的关键步骤。

当发展到糖尿病阶段后，胰岛功能下降，治疗方法理所当然的就是用药物刺激胰岛功能，包括最古老的治疗糖尿病的药物，磺脲类降糖药，也是很多中药治疗糖尿病药物里面的一味神秘的化学粉末。这类药物是通过和胰岛beta细胞上的磺脲药受体（SUR1）结合来发挥作用的，SUR1是胰岛ATP依赖的钾离子通道的一个组成部分，当磺脲类降糖药和受体结合后，钾离子通道关闭，细胞去极化，激发电压依赖的钙离子通道，钙内流，再通过一系列的变化，胰岛素分泌出胰岛beta细胞。这个过程只模拟了葡萄糖刺激胰岛素分泌的过程的一部分，关键的缺陷是磺脲类药物刺激胰岛素分泌是不依赖葡萄糖的，其结果就是低血糖的出现，还有一个很严重的缺陷，被药物刺激了的胰岛，再看不到葡萄糖的变化了，这个和SUR1敲除小鼠的胰岛类似，葡萄糖再不能刺激胰岛素分泌了。结果是这类药物的长期刺激，效果逐渐丧失，血糖开始升高，无论是动物实验和临床观察到的结果都能发现这个现象。

更糟糕的是，过渡刺激本来已经疲惫不堪功能下降的胰岛，可能加速了胰岛细胞数量的下降，从而加速了糖尿病的进程。所以在过去的大约10几年的时间里，有人提出一个观点，让胰岛休息一下。做法是让病人服用和磺脲类降糖药完全相反的药物，二氮嗪，二氮嗪也能和钾离子通道结合，结果是使通道开放，细胞超极化，胰岛素分泌被抑制，再辅助以小剂量胰岛素，这样胰岛处于静止休眠状态，一段时间以后停用二氮嗪和胰岛素，再测定胰岛功能，就出现功能改善的迹象，过去几年这个说法随着诺和诺德公司的撤出而烟消云散了，主要的问题不是理念错了，而是二氮嗪本身以及诺和诺德公司开发的新的钾离子通道开放剂的副作用太大，尽管一些临床研究和实验研究的结果都在一定程度上支持“让胰岛休息”这一观点，但没有很好的工具帮助科学家达到这个目的，还有一个我认为最重要的问题，就是我们还不能完全了解长期应用磺脲类降糖药对胰岛到底造成了什么样的伤害？

人们还在广泛应用这个古老的药物，但还是有很多未知的东西等待人们去发现。

最近法国的研究发现，成年人如果喝水太少（每天少于2杯，大约500毫升），容易出现血糖异常。

研究观察了3615名法国人，年龄30到65岁之间，这些人中有大约19%每天喝水不足500毫升。9年后，565人血糖升高，202人得了糖尿病。每天喝水超过500毫升的人，患糖尿病和血糖异常的可能性比喝水少的人低28%。

法国人的解释是，喝水太少导致血管加压素（Vasopressin）水平升高，而Vasopressin能在肝脏发挥作用，促进肝糖原的动员，进而引起血糖升高。

不得不承认，这类研究是数字游戏，没有更深入的机制研究，只是找事件的相关性，例如每次听到鸡叫就发现天亮了，所以得出结论是鸡叫和天亮之间有相关性，p<0.05，进而猜测鸡叫是导致天亮的一个重要因素。

对这类研究不必太当真，给世界提供了一条新闻而已。

本人研究胰岛十几年，深刻体会到针对糖尿病药物的研发不可避免地要涉及到胰岛，但胰岛研究并非是很简单的问题，研究人员不仅对胰岛的代谢，功能和基因调控等等要有很深入的了解，对胰岛研究中常用的技术也要熟悉，本文尝试着从不同层面分析这个问题。

（1）为什么要研究胰岛？

（2）怎样进行研究？

（3）如何寻找药物标靶？

众所周知，药物研发的费用非常高，一般都是用“亿美元”来衡量，但成功之后，同样回报丰厚，因为糖尿病新药的市场是每年几十亿美元。所以如何缩短糖尿病药物研发的周期，建立一种快速的检验体系，不仅用来验证药物的效果，也用来决定如何快速地放弃没有前途的药物，这些都是很大的挑战，但显然，针对胰岛的研究能对糖尿病的药物研发起到很大的帮助作用，近年来，很多大药厂已经逐渐认识到这一点，但胰岛研究的人才存在很大的缺口，这是为什么胰岛研究不能很快推广的关键。

这是给一家杂志写的稿件的摘要。