最近读到一篇文章，总结了到2011年为止美国正在研发中的罕见病药，共460种，这些都是在FDA备案的，没有更早期研发品种的数据，但我想肯定有上千种各种各样的罕见病药是很多中小药厂研发的重点。

前一段时间我写过两篇博客文章关注了罕见病的药物研发，上周参加了我们组织的单基因胰岛素分泌异常包括先天性高胰岛素血症和糖尿病的一个会议，对罕见病有了更深的感触。我相信对罕见病的关注是很多科研人员，医生不能舍弃的热情，这段话最能说明问题。这是一位患有Lennox-Gastaut Syndrome的孩子的母亲的话，这个病是一种罕见的癫痫症，每天发作很多次，母亲的话（大意）是这样的：不要期望明天，甚至不能奢望一小时之后能发生什么，如果一分钟太遥远的话，就只关注每一秒，我们的每一天都是用秒来衡量的，但希望总是有的。可喜的是这460种正在研发的药物，就包括针对这个疾病的。

这460种药主要集中在癌症领域，癌症107种，血液系统的癌症79种，皮肤癌31种，共217种，占近一半的比例，另外真对遗传病的有67种。我们知道仅仅美国人就有2500到3000万人患有多达7000种不同的罕见病，患病人数少于20万人的病都属于罕见病的范畴，可见这类疾病的复杂程度是超越你的想象的。说起这些病的名字，大部分的医生都会说从来没有听说过，对很多罕见病来说，人们不仅缺乏对其的认知，最糟糕的是，没有任何治疗手段，如果再缺乏医生，科研人员的关注和研究，就一点希望也没有了。

但最近一些年，这个局面正在改变，从这460种正在研发中的罕见病药物可以看到明确的趋势，FDA批准罕见病药物的可能性要高于一般常见病药37%，加上比较低的研发费用，临床试验的花费，规模和时间都明显少于常见病的研发，美国政府还有对搞罕见病药厂的税率补贴，加上人们对一些病有了比较深入的认识，这些因素都是推动力。这些因素也表明，中小药厂很有可能在罕见病的药物研发中取得突破，从而吸引投资人的关注。

我个人认为中国自主创新药物研发的希望也是针对罕见病的，但愿搞药物研发的人和我有同样的感觉。

这篇文章的PDF在这里。

2012年9月26到28日，丹麦的哥本哈根有一个罕见病药物的高峰会。

今天到费城的科学中心听一个讲座，主要讲药物研发的未来走向，总的来说，FDA批准的药物呈现增多的趋势，随着美国人口快速老龄化，如何针对这个很特殊的群体，对于健康领域来说，是挑战也是机遇。

其中简要地提到罕见病药物的研发问题，只有几句话，之后提问的时候，我问了一个问题：药厂开发罕见病药物的动机是什么？因为这类人群很小，这意味着在这个领域投资搞药物研发不能保证将来能赚钱，在以市场主导为宗旨的前提下，如何说服一家药厂投资针对罕见病的药物？演讲者很难讲清楚，因为没有具体的数据，但一般来讲，因为FDA非常鼓励针对罕见病的药物研发，批准相对容易，所以一些小药厂一开始很可能主要针对一个罕见病，在有一定知识和技术背景保障的前提下，很有可能开发出一个非常有针对性的药物，如果有FDA批准，尽管病人人群很小，但对于起步的公司来说，是非常不错的。

会后，一位找到我，说开发罕见病的药物并非没有利润，因为很多针对罕见病的药物价格很高，所以还是很有利润的。他还说，因为罕见病的特殊性，所以药物研发对知识和技术的独特性要求也很高，一些大的医药公司也有相关的罕见病研发部门，例如GENZYME就有针对罕见病的研发项目。

之后看了一下GENZYME的项目，总的感觉，对于大多数比罕见还罕见的病来说，药厂因为缺乏对这个病的认识和相关的知识，所以在没有”适当理由“的前提下是很难去主动开发这类药物的。所以我理解的研发动力主要来自医生，病人和真心关注这类罕见病的人的声音和推动力，特别是病人的声音。很多罕见病人的协会是最好的推动力，一些小公司开始关注某个罕见病，很多情况下是因为公司里的人的亲朋好友患有某个罕见病，这个是最直接的动力，因为有切身体会，结合一些公司的技术和知识背景，尝试针对某种罕见病的药物研发就变得理由很充足了。

所以，我的感觉，罕见病人联合起来集体发声，引起人们足够的关注，不仅仅能帮助罕见病人在社会生活中减少障碍，也能促进医生，科研人员和药物公司关注这个病，投资研发治疗方法或药物。

最近纽约时报报道了“科学—转化医学”杂志的研究，发现生长激素受体突变的人患糖尿病和癌症的比例奇低，非常长寿。

南美厄瓜多尔和美国加州大学洛杉矶分校的研究人员发现，居住在厄瓜多尔山里的一群人，这些人是中世纪从西班牙葡萄牙因为宗教原因逃难到这里的犹太人，这些人中侏儒症的患病率很高。原因是生长激素受体的多态性或突变，称之为Laron综合征。厄瓜多尔医生长期观察这些人，发现他们患癌症的比例非常低，99例中只有一个人得癌症，对照组高达17%，没有一例糖尿病，而对照组糖尿病患病率是5%。

研究发现这些人体内生长激素和IGF-1水平很低，在青春期时接受IGF-1治疗的人，身高能长到接近正常。这些人体内胰岛素水平也低，但胰岛素敏感性提高，这个似乎可以解释这些人为什么不得糖尿病。

生长激素受体敲除老鼠的研究也支持这个观点， IGF-1和胰岛素信号水平的下降与限制饮食中的热量引起的长寿有关。我还是有些问题，例如如果这些人到洛杉矶住，吃麦当劳喝可乐，开车看电视，高热量饮食加低水平体力消耗是否会降低胰岛素的敏感性，进而发展成糖尿病呢？

这类研究非常有意思，我们是否可以说个子矮，长的慢的人更长寿呢？

1994年7月4日，这是美国的国庆日，这一天Lisa生下了她和丈夫Jack结婚以来的第一个孩子，孩子的名字叫Molly。当Lisa抱起婴儿的时候，她发现这个孩子很不对劲儿，哭声无力，小手竟然还缺一个手指头，Lisa是一位护士，她马上意识到这个孩子有什么疾病，于是开始翻书，很快她确认自己的孩子肯定是患上了罕见的Fanconi贫血，最后医生确认了她的判断，孩子患病的原因很明确，因为她和她的丈夫都是同一个Fanconi（FA)突变基因的携带者。

到目前为止，FA突变基因共发现了14个，属于隐形遗传基因，就是说如果父母双方携带同一个FA突变基因，孩子成为纯合子，就是患上Fanconi贫血的机会是25%，显然Molly就是这个25%。有效的治疗方法只有一个，就是骨髓移植，1989年之前，骨髓移植率是零，而现在美国一些治疗Fanconi贫血的医疗中心已经能为60%的Fanconi贫血患儿进行骨髓移植，不能接受移植的原因是无法找到配型合适的骨髓。Molly就一直无法找到合适的骨髓，看着自己的孩子病情一天天加重，Lisa和Jack想到了一个办法，再生一个孩子，这个孩子可以为Molly提供骨髓从而挽救她的生命，但问题是显然的，再生一个孩子，还是有25%的可能生一个和Molly一样的病孩子。

但Lisa和Jack选择了一个有巨大争议的但很稳妥的办法，他们求助于试管婴儿技术，让多个Lisa的卵子和Jack的精子在体外受精，然后在移植回到Lisa子宫之前从受精卵里取出一个细胞，进行基因检测，看这个受精卵是否患有Fanconi贫血，最后他们成功地生下一个健康的儿子，他们给他起了一个名字加“亚当”，之后亚当给姐姐移植了自己的骨髓，挽救了Molly的生命。

抛开伦理的争论，这个故事本省告诉我们，现在的分子生物学技术已经很深入有效地运用到了临床实践中，在知道夫妇双方都是某个遗传疾病基因的携带者的情况下，还是有可能生下一个健康的孩子，不用冒任何“可能性”的风险。但显然，这项技术的费用是非常昂贵的。

2008年，德克萨斯奥斯汀的Craig 和 Charlotte Benson夫妇，发现他们的孩子Christiane视力有问题，到医院检查，Christiane的视力问题不是简单的近视，而是患上了他们从来没有听说过的一种罕见遗传病Batten病，绝大多数的Batten患儿都会出现失明，目前没有任何有效的治疗方法。之后的检测发现Craig 和 Charlotte都是突变基因的携带者，当然结婚的时候，怀孕的时候他们都不知道。这对Craig的打击是巨大的，他在一家生物技术公司工作，他说服了自己的同事，开始寻找一种便宜的检测方法，使得孕前基因筛查能更容易推广。经过几年的努力，科学家能用不到400美元的钱检测448种严重的儿童遗传病，如果父母双方都是突变基因的携带者，他们在怀孕的时候就能意识到他们的孩子有多大的患病风险，然后可以选择避免的方法。一是可以采用Lisa和Jack的体外受精加基因检测的方法，还可以在怀孕后检测胚胎的基因，如果发现胚胎在出生后一定是病孩子，要么决定终止妊娠，要么在心理上准备好要抚养患遗传病的孩子。

前几天我在微博中提到，基因检测和遗传学诊断是未来医学发展的一个方向，但目前中国的很多医院都非常缺乏这样的意识，不是没有技术，而是意识不到能否诊断治疗罕见的遗传病是一个医院水平的重要象征。

这项技术的文章发表在Science Translational Medicine上。

参考文献：Designer Genes，作者:Steven Potter，出版：Random House/New York，2010.

最近新闻里说功夫明星李连杰患上了甲状腺功能亢进症，简称甲亢，人们很纳闷，身体强壮会功夫，还特别注意修身养性的李连杰怎么也得了甲亢呢？

甲亢其实是一种自身免疫性疾病，尽管发病原因还不是十分明确，但人们认为有几个主要的致病因素与甲亢的发生有关联，首先是遗传易感性，以前的调查发现，如果 是同卵双生的双胞胎，就是长的特别像的双胞胎，如果一方得了甲亢，另一方得甲亢的机会高达17%。如果是异卵双生的双胞胎，一方患了甲亢，另一方只有1.9%的机会也得同样的病，这说明甲亢的发病有一定的遗传因素。近年来随着基因研究手段的进步，人们对基因变异与甲亢发病之间的关系有了进一步的认识， 发现甲亢至少与7种基因的变异有关系，包括调节免疫的基因和甲状腺特有的基因，所以说甲亢的发病是有显著的遗传背景的，李连杰是否也有这些基因的变异，则需要做相关的基因分析。

环境因素是另外一个引发甲亢的重要因素，例如很多甲亢病人在发病前都有一段时间的过度紧张与焦虑，现在拍电影大多 赶工，是一个快节奏的紧张过程，可能在李连杰的甲亢发病中起了一定的负面作用。另外一个争议很大的环境因素就是碘，甲状腺激素的合成需要微量元素碘的参与，短时间过度地摄入碘本身就能造成甲状腺激素分泌过多，一般情况下，碘摄入正常后，甲状腺的功能又能恢复到正常水平，但长期过量地摄入碘，问题就出现了。以前有一种治疗心律失常的药叫乙胺碘呋酮，这个药的一个特点从名 字上就可以看出来，就是含碘，在吃这种药的人群中，自身免疫性甲状腺病的发病率很高，其中就包括甲亢。近年的很多研究都发现长期慢性过多地摄入碘，能导致 身体的免疫系统出错，引发自身免疫性甲状腺病，对碘争议的焦点就是食盐里加很少的碘是否也能引起甲亢，有些研究说能，有些说不能，争议还在继续。 继续阅读 »

高医疗成本即是美国医疗改革的关键，也是美国医疗界的症结所在。医疗支出占政府财政支出的比例越来越高，如果不改革，未来美国就是军队加医院，别的什么都顾不过来了。

目前NIH的主人Francis Collins倡导个体化医疗，就是医疗活动要针对每个个体具体的情况做相应的变更，具体的讲未来某个时候，新生儿首先把基因测序来一遍，这样可以预测未来可能会患什么疾病，例如一些心脏病造成的猝死，很多病人猝死前没有任何临床变现，医生根本没有办法预防这样的悲剧发生，但通过基因检测，可以知道某些基因的多样性或是突变很容易造成心源性猝死，所以可以对这些人进行预防性治疗，这个个体化医疗的理念很先进。但是，这样必将在短期内增加医疗支出，从长久看，预防性干预可能会降低一个人一生总的医疗花费，但现阶段医疗支出的增加将使这个个体化医疗变的脱离现实。

如果个体化医疗只是在一些富裕人群里实施，理论上讲是可能的，但缺乏从大样本人群中获得数据，将无法判定基因上的差异和疾病之间的联系，也无法判定干预措施是否真的有效。

都知道电影“阿凡达”好看赚钱，但不是人人都可以拍这种电影的，个体化医疗就如同阿凡达一样，超幻迷人，但巨大的前期投入和不可预测的产出，将很大程度上限制这个理想化未来医学的发展。但世界从来不会拒绝梦想，个体化医疗必将是未来医学发展的重要趋势。