今天到费城的科学中心听一个讲座，主要讲药物研发的未来走向，总的来说，FDA批准的药物呈现增多的趋势，随着美国人口快速老龄化，如何针对这个很特殊的群体，对于健康领域来说，是挑战也是机遇。

其中简要地提到罕见病药物的研发问题，只有几句话，之后提问的时候，我问了一个问题：药厂开发罕见病药物的动机是什么？因为这类人群很小，这意味着在这个领域投资搞药物研发不能保证将来能赚钱，在以市场主导为宗旨的前提下，如何说服一家药厂投资针对罕见病的药物？演讲者很难讲清楚，因为没有具体的数据，但一般来讲，因为FDA非常鼓励针对罕见病的药物研发，批准相对容易，所以一些小药厂一开始很可能主要针对一个罕见病，在有一定知识和技术背景保障的前提下，很有可能开发出一个非常有针对性的药物，如果有FDA批准，尽管病人人群很小，但对于起步的公司来说，是非常不错的。

会后，一位找到我，说开发罕见病的药物并非没有利润，因为很多针对罕见病的药物价格很高，所以还是很有利润的。他还说，因为罕见病的特殊性，所以药物研发对知识和技术的独特性要求也很高，一些大的医药公司也有相关的罕见病研发部门，例如GENZYME就有针对罕见病的研发项目。

之后看了一下GENZYME的项目，总的感觉，对于大多数比罕见还罕见的病来说，药厂因为缺乏对这个病的认识和相关的知识，所以在没有”适当理由“的前提下是很难去主动开发这类药物的。所以我理解的研发动力主要来自医生，病人和真心关注这类罕见病的人的声音和推动力，特别是病人的声音。很多罕见病人的协会是最好的推动力，一些小公司开始关注某个罕见病，很多情况下是因为公司里的人的亲朋好友患有某个罕见病，这个是最直接的动力，因为有切身体会，结合一些公司的技术和知识背景，尝试针对某种罕见病的药物研发就变得理由很充足了。

所以，我的感觉，罕见病人联合起来集体发声，引起人们足够的关注，不仅仅能帮助罕见病人在社会生活中减少障碍，也能促进医生，科研人员和药物公司关注这个病，投资研发治疗方法或药物。

很久没有更新博客了，不是我懒，而是太过忙碌，别人休周末的时候，我在工作，别人看春晚的时候，我也在工作，无休止的忙碌，属于最后一年的挣扎，年底的时候也许人生会有很大的变动。

偶尔娱乐一下，看到Paula Deen得了糖尿病，这位著名的厨娘以“什么不健康就吃什么”为指导思想，创造出很多让人瞠目结舌的吃食来，例如著名的油炸甜面包圈夹油炸五花肉，加煎牛肉馅和炸鸡蛋的超级汉堡，一位糖尿病科普作者看到这位的菜谱，几年前就说如果她这么个吃法，会得糖尿病的。结果不出所料，果然得了糖尿病。最让人惊奇的是，得了糖尿病后，她成了一家生产糖尿病药物厂家的代言人，这让人很怀疑这家药厂的动机，让人觉得在药厂眼里，糖尿病是越多越好。

国内的动态是方舟子和韩寒的故事，方舟子打假打到了文学界，和一位开汽车的过意不去，这证明方舟子的打假开始转向，科学界有什么好打的呢？都是小罗卜头儿，文学界是大冬瓜，如果能打到政界，才能说明打假真是升级到红烧肉了。

博客以后还会博下去！

刚刚看到新闻，说降血脂的他汀类药物大幅度增加了绝经后中老年女性患2型糖尿病的风险。

对这则新闻还是感到很惊讶的，因为多年来很多研究都发现他汀类降血脂药是非常好的药，能降低患冠心病的风险，这项研究揭示这类药物潜在的风险。

研究观察了15万4千名绝经后的妇女，随访了大约7年，发现服用他汀类药物的人明显增加了患2型糖尿病的风险，大约增加了50%的风险，而且这个危险因素是独立于体重，体力活动等危险因素之外的。

所谓他汀类药是HMG-CoA还原酶的抑制剂，HMG-CoA是胆固醇合成通路的一部风，抑制了HMG-CoA还原酶能有效阻断胆固醇的合成，从而达到降低血脂的作用。但为什么增加了老年女性患糖尿病的风险，不知道是什么原理？

绝经之后的老年女性失去了雌激素的保护作用，在此基础上，他汀类药物增加了患糖尿病的风险，很难推测原因，我个人感觉可能和HMG-CoA还原酶在胰岛里能发挥什么样的作用有关。例如这篇文章说这类药物能抑制胰岛分泌胰岛素，但对人的胰岛是否有如此明显的抑制作用，可能没有，否则糖尿病就很容易出现了。

预计以后几年会有相关研究陆续发表。

前几天买了一本书，名字是The Mind of The Market，作者：Michael Shermer, 讨论心理，生物和市场之间的联系。我对经济一窍不通，但这本书引人入胜，读后很有收益。

书的前言提到马太效应，这个来自圣经马太福音第25章，一句话(29)是这样说的：”因为凡有的、还要加給他、叫他有余，沒有的、连他所有的、也要夺过来”。这个就是著名的马太效应，简单地说就是富的越富，穷的越穷，其实这个马太效应有广泛的意义，不仅仅局限在社会经济领域。

例如有很多作者的科学论文，其中一个位置并不重要的作者，因为名声很大，对文章本身本来没有太多的贡献，但却能得到更多的关注，因为人们不太熟悉第一甚至最后的通信作者，但熟悉中间的一个作者，提起这篇文章的时候，往往说是谁谁的文章，就是因为这位名声响亮。

科研经费的申请也是如此，经费越多的人越容易申请到更多的经费，因为占有更多的资源，有更多的博士后为他工作，出产的文章更多，所以按照马太效应，自然就更容易得到经费。大学，科研院所，甚至一个国家都是如此。

这个现象的出现可以追溯到达尔文的进化论，所谓适者生存，强者更强，符合生物自然选择的法规，尽管人们反对社会经济领域的“社会达尔文主义”，但人类作为一个整体，马太效应则是很难避免的。

因为这个效应的存在，使得弱小的人，科研经费少的人，刚刚起步的年轻人，很难在科研经费不充足的状况下生存，如何打破科学领域里的马太效应是一个很大的难题。

本人研究胰岛十几年，深刻体会到针对糖尿病药物的研发不可避免地要涉及到胰岛，但胰岛研究并非是很简单的问题，研究人员不仅对胰岛的代谢，功能和基因调控等等要有很深入的了解，对胰岛研究中常用的技术也要熟悉，本文尝试着从不同层面分析这个问题。

（1）为什么要研究胰岛？

从目前对糖尿病研究的进展看，2型糖尿病的发生在很大程度上取决于胰岛的功能的下降。尽管身体对胰岛素敏感性的下降在糖尿病的发病中很重要，但如果胰岛能够代偿性地增加胰岛素的分泌，则不会发展成为糖尿病。只有当胰岛功能和数量下降之后，因为胰岛素分泌的相对不足，导致血糖升高，2型糖尿病就在所难免了。

所以针对2型糖尿病的药物研发就不可避免地要涉及到对胰岛的研究，特别是近年来，随着人们对胰岛在糖尿病发病中所起作用认识的不断深入，人们逐渐达成共识，就是2型糖尿病的新药研发必须关注这些药物对胰岛功能和数量的影响。

首先是胰岛的功能，直接针对胰岛刺激其分泌胰岛素的药物包括传统的磺脲类降糖药，这类药物历史悠久，因为能够直接和胰岛beta细胞上的磺脲类药物受体结合，导致胰岛beta细胞去极化，刺激分泌胰岛素，但这类药物对胰岛的刺激和血糖水平关系不大，就是说其作用不依赖葡萄糖，可以想象这类药物最大的副作用就是低血糖。从这个传统老药可以看出，理想的针对胰岛的治疗糖尿病的药物应该是和血糖水平密不可分的，就是说当血糖过高的时候，药物才开始发挥作用，但当血糖降低到正常范围后，作用消失，例如GLP-1受体的刺激剂就有这样的比较理想的功效。

这些认识都是建立在对胰岛功能和代谢有着深刻认识的基础之上的，对胰岛的研究涉及的领域很广泛，不仅仅有传统的生化代谢，还有分子生物学的应用，基因和蛋白质特别是一些代谢关键酶的调控，甚至包括表观遗传学在这个领域的发展。可以这样说，从目前来看，针对糖尿病的药物研发必须关注对胰岛功能的影响，研究胰岛是不可避免的。

（2）怎样进行研究？

针对胰岛的近半个世纪的研究，葡萄糖和氨基酸在胰岛中的代谢变化已经很清楚了，很多基因，受体等在胰岛素分泌中所起的作用也逐渐明了，研究方法也很标准，但是这些基础研究还没有转化成为一种非常可行的方法，这个方法可以帮助药物研发机构进行一定规模的药物筛查。例如胰岛的分离培养是一个需要很多经验的技术工作，如何标准化地评估药物对胰岛功能的影响，怎样来确认一些结果是否有真的意义，这些都是胰岛研究的难点。

一般情况下对胰岛的研究多采用小鼠的胰岛，但小鼠胰岛的结构，胰岛素分泌的调控，一些代谢通路和人的胰岛相比还是有很大差别的，从小鼠胰岛研究中得到的结论不一定也适用于人的胰岛。我们知道，药物研发的最终目的是作为药物让病人使用，最终服务对象是人。这就促使很多药厂直接研究药物对人胰岛的影响，但显然，这样做有很多困难。首先是来源问题，人的胰岛来自意外死亡后的器官捐献，这个和人体器官移植类似，就是存在严重的供体不足的问题，这个和国家的文化，体制，宣传教育的程度密不可分。其次是胰岛分离的技术问题，人体胰岛的分离需要一个经验丰富的团队，而进行胰岛分离的动因不是用人的胰岛进行药物研发，而是给1型糖尿病人做胰岛移植，在这个临床应用的基础上才能开展人胰岛的基础和针对药物研发的应用研究。美国目前只有几家机构有分离人体胰岛并从事胰岛移植临床应用的资质，这极大地限制了用人胰岛作为一个很好的药物研发载体的推广应用。但这些年人们对人胰岛有了比较深入的了解，人们也开始寻找和人胰岛更接近的动物胰岛，根据本人的经验，很遗憾的是，和人胰岛最接近的是猴子的胰岛，研究猴的胰岛尽管可行，但花费巨大，也同样需要经验丰富的研究团队才行。

所以说，真对胰岛的药物研发要在用小鼠或大鼠作为出发点的基础上，最后要在人胰岛上验证结果，为最终的临床应用打基础。如果能够直接用人的胰岛做研发，则是最理想的状态，但需要克服很多困难。

（3）如何寻找药物标靶？

针对胰岛功能的药物研发可以简单地理解为，这类药物能刺激胰岛素的分泌，但是如果没有机制上的解释，非特异性的结果很可能没有任何实际上的意义。所以如何寻找理想的药物标靶是很多药厂研发人员梦寐以求的事情。其实有一点被很多人忽视，就是很多罕见的疾病揭示了某个基因或蛋白的作用，很多时候这些罕见疾病表现出药物研发所需要的理想状态，例如某个基因突变表现为胰岛素过度分泌，那么这个基因很可能就是糖尿病药物的理想标靶。还有一些因为患某种疾病，导致患糖尿病的机会大大低于一般人群，例如居住在厄瓜多尔山里的一群人，这些人是中世纪从西班牙葡萄牙因为宗教原因逃难到这里的犹太人，这些人中侏儒症的患病率很高。原因是生长激素受体的多态性或突变，称之为Laron综合征。厄瓜多尔医生长期观察这些人，发现他们患癌症的比例非常低，99例中只有一个人得癌症，对照组高达17%，没有一例糖尿病，而对照组糖尿病患病率是5%。研究发现这些人体内生长激素和IGF-1水平很低。这些人体内胰岛素水平也低，但胰岛素敏感性提高，这个似乎可以解释这些人为什么不得糖尿病。生长激素受体敲除老鼠的研究也支持这个观点， IGF-1和胰岛素信号水平的下降与限制饮食中的热量引起的长寿有关。这是一个很好的例子，说明一些疾病揭示了药物研发的理想标靶。

众所周知，药物研发的费用非常高，一般都是用“亿美元”来衡量，但成功之后，同样回报丰厚，因为糖尿病新药的市场是每年几十亿美元。所以如何缩短糖尿病药物研发的周期，建立一种快速的检验体系，不仅用来验证药物的效果，也用来决定如何快速地放弃没有前途的药物，这些都是很大的挑战，但显然，针对胰岛的研究能对糖尿病的药物研发起到很大的帮助作用，近年来，很多大药厂已经逐渐认识到这一点，但胰岛研究的人才存在很大的缺口，这是为什么胰岛研究不能很快推广的关键。

注：这是一篇本来写给一家杂志的稿件，但不符合杂志的要求，没有发表，今天突然想起来，贴在这里。