从维稳到崩溃—糖尿病患病过程中胰岛的历程

最近不断有关于糖尿病患者胰岛功能和胰岛素应用的流言,认为用胰岛素治疗糖尿病会损害人体胰岛素的再生机制,造成肝肾毒素蓄积,引发并发症等等,民间也有很多人认为用胰岛素治疗糖尿病会造成依赖。

我们知道,流言的产生是一些别有用心的人利用人们的无知散布的恐慌,在糖尿病领域,这些流言的发布者们是想从人们的恐慌中获得利益,具体讲就是通过流言来诋毁糖尿病的正规治疗,希望能造成恐慌,在恐慌的驱动下,一些糖尿病患者能转而买他们推销的野药或假药。对抗流言最有根本的办法是传播正确的知识,现在我们来探讨一下,当糖尿病发生的时候,人体的胰岛和胰岛素分泌有了哪些变化?了解了这些变化,你就会知道糖尿病是怎么来的了。

2004年美国哈佛大学糖尿病领域的教授在“Diabetes”杂志上发表文章,总结了糖尿病患病过程中胰岛变化的5个阶段,根据本人对糖尿病的了解和最近几年的最新的研究进展,我对这些阶段做了一些小的调整,简化为三个阶段。

第一个阶段是胰岛努力工作的阶段:在长期营养过剩,肥胖,脂肪肝等前提下,身体出现了对自家胰岛素的对抗。我们知道胰岛素的主要作用是在吃了东西之后,把吸收到身体内的能量储存起来,具体讲就是把血液循环中的葡萄糖转移到细胞内,在肝脏,肌肉内把葡萄糖转化成糖原储存起来,在脂肪内就转化成甘油三酯(肥油)储存起来,类似“备战备荒”的作用。长期的营养过剩,能量储存的太多,胰岛素的能量储存指令就不那么有效了,胰岛素敏感性下降。身体为了维持血糖在正常范围,在对胰岛素敏感性下降的前提下,胰岛必须努力工作,原来“一令二申”能做到的,现在必须“三令五申”,只有多生产多分泌胰岛素才能形成一个新的平衡,长此以往,胰岛变大了,细胞数目增多了,功能也增强了,我们可以看出,在胰岛的强力维稳下,身体血糖正常,风平浪静。

第二阶段是努力工作的胰岛出现疲态的阶段:在长期的超负荷工作后,胰岛开始显露出疲态,过劳后,一些优秀分子开始牺牲在工作岗位上,由于后继乏人,这些岗位得不到补充,胰岛细胞数目开始下降,功能也开始走下坡路,血糖开始逐步升高,正式成为糖尿病大家庭的一员。当胰岛显露出疲态的时候,事情还是有扭转的机会的,如果开始节食减肥锻炼身体,身体改善或恢复了对胰岛素的敏感性,胰岛没有必要再过度劳动,身体可以回到健康的状态,但是如果身体对胰岛素的抵抗没有改善,过劳的胰岛不能继续维持高功能,生产和分泌胰岛素的能力继续下降,胰岛细胞继续死亡,血糖升高就是必然的结果。

第三阶段胰岛开始崩溃:血糖长时间持续在高水平,仅有大约一半的胰岛细胞在继续低水平低效率地工作,这个时候病人往往因为各种问题就医,医生介入,开始治疗,包括控制饮食中的热量,锻炼身体,服用能改善身体代谢的药物,例如二甲双胍,也有的人服用刺激胰岛素分泌的药物,通过药物刺激残存胰岛的功能,这样做的问题是显而易见的,残存的胰岛会加速死亡的进程。如果生活方式没有充分改善,刺激胰岛素分泌的药物不再有效,因为自身的胰岛素分泌能力严重缺乏,血糖控制难度加大,一些病人只有通过注射胰岛素才能有效地控制血糖。

从胰岛在糖尿病发生过程中这几个阶段的变化,我们可以了解到,要想恢复胰岛的“再生”或“修复”能力,最重要的是改善身体对胰岛素的敏感性,达到这个目的最有效的办法就是控制身体的热量摄入,加强锻炼,少吃多动。这些年学术界一直有一个观点,就是在糖尿病发生的早期就注射胰岛素,让外源胰岛素接管对血糖的管理和控制,这样可以让疲惫的胰岛休息一下,有利于减缓胰岛走向灭亡的进程,所以注射胰岛素并不伤害胰岛的修复或再生,反而对胰岛休养生息是有好处的,尽管学术界对这个观点还有很多争论,但没有人认为注射胰岛素能进一步伤害胰岛。

治疗糖尿病的目的是尽可能把血糖控制在理想的范围,具体讲就是把糖化血红蛋白A1C控制在7%之内,空腹血糖要控制在3.89 到 7.22 mmol/L之间,进餐后血糖不能超过10mmol/L,当胰岛功能处于第一和第二阶段的时候,通过改善生活方式加口服药物就能达到这个目的,但当胰岛崩溃之后,糖尿病进一步加重,已经出现不同程度的并发症后,生活方式的改善加口服药物已经不能达到血糖控制的理想范围后,注射胰岛素是不得已的选择,因为胰岛素是有明确效果的,不存在注射胰岛素后就开始依赖胰岛素的问题,因为最终的目的是把血糖控制好,不管是用什么办法。

回到主题,攻破流言最好的办法是介绍正确的知识,不得不承认,我们对胰岛知道的还很少,尤其是对糖尿病人的胰岛。过去大约10年时间,在世界上很多胰岛移植项目的开展的前提下,科学家开始分离培养研究因为各种原因离世的人的胰岛,这样就有机会接触到患有2型糖尿病患者的胰腺,分离出这些糖尿病人的胰岛,研究这些胰岛的功能,一些初步的研究基本认同以上五个阶段的说法,但显然“革命尚未成功,同志仍需努力”,糖尿病是一个很复杂的疾病,需要不断研究了解,当然也要克服卖假药的“神医”们的干扰。

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鱼翅有毒—伤脑

在最近一期国家地理杂志上看到一篇短文,说鲨鱼翅有毒。鉴于国人很热衷于吃鱼翅羹,鱼翅就是传说中的极品吃食“人参燕窝鲨鱼翅”中的一个,感觉这个很重要,关系到很多富人的智力水平,因为在鱼翅里发现的是神经毒素,此毒能引起阿尔兹海默氏病(老年痴呆),所以要保护自己的大脑就不要吃鱼翅。

SharkFinSoup接着找到此研究的原文,文章发表在Mar. Drugs (2012年10, 509-520),作者来自美国迈阿密大学。文章检测了野生捕获鲨鱼组织中澡青菌毒素β-N-methylamino-L-alanine (BMAA)的含量,检测方法采用的是HPLC-FD以及Triple Quadrupole LC/MS/MS,这算是质朴分析中的极品了。此研究共检测了7种鲨鱼,在其中五种发现了BMAA,鱼翅中的含量在144至1836ng每mg 湿重之间。鉴于人类每年要吃掉2600万到7300万头鲨鱼的鱼翅,吃鱼翅已经成为人接触BMAA的一种重要途径。

鲨鱼组织中检测到BMAA和大鱼中重金属汞污染的原理是类似的,BMAA是海洋里蓝藻细菌生产出来的,小鱼吃这个,大鱼再吃小鱼,生物聚集作用,最后出现在人类的餐桌上。

BMAA引起阿尔兹海默氏病的最直接证据是在死于此病的人的大脑中检测到该毒素,而在死于其他脑病的人中就没有,是退行性脑病的环境假说的重要证据。

好在中国的造假者早就意识到了这一点,为了保护广大消费者,据说鱼翅80%是假的,吃鱼翅羹和吃粉条除了价钱不同,没有太大区别。

文章全文:http://rjd.miami.edu/assets/pdfs/pubs/marinedrugs-10-00509.pdf

先天性高胰岛素血症的遗传诊断

最近JCEM的文章总结了美国费城儿童医院接诊的417例先天性高胰岛素血症(HI)的遗传诊断与临床表型,从临床表型上病人可以分成二氮嗪敏感和不敏感两类。针对二氮嗪不敏感的病人进行遗传学诊断后发现,97%的病人能够找到基因突变,这其中89%是钾离子通道的突变(ABCC8和KCNJ11基因,122例病人中的109人),2%是葡萄糖激酶(GK)的获得功能突变。二氮嗪敏感的HI患者,遗传学诊断率是47%(118例中的56例), 在这些基因突变中,谷氨酸脱氢酶(GDH, GLUD1基因)突变占42%,41%是显性钾离子通道突变,16%是少见基因突变,包括HADH, UCP2, HNF4A, 和 HNF1A基因。

在183例钾离子通道的突变中,70%属于新发现的突变,局灶性病变占总的二氮嗪不敏感病人中的53%,有局灶病变中97%的病人都存在钾离子通道单等位基因(monoallelic)隐形突变,就是说用钾离子通道的单等位基因隐形突变能够很准确地预测出局灶性病变,敏感性97%,特异性90%。这一点非常重要,因为如果预测病人是局灶病变,手术切除病变部位后,病人可以治愈。

为什么单等位基因隐形突变能够准确预测局灶病变?这是一个很复杂的问题,在这篇文章中发现局灶病变病人的突变83%是来自父亲(另外17%不能确认,包括8%没有办法得到父亲的DNA样本),就是说父亲是突变基因的携带者,携带者因为有来自母亲正常等位基因的保护作用,所以没有患病。患病的孩子的局灶病变是随机地出现了异常,就是说在一些部位,突变的基因自我复制。在这个病变的部位,来自母亲的一个等位基因没有表达出来,失去了保护的功能。这个是随机出现的,孩子患病的机会是大约800分之1(1/400X2),也就是局灶病变的出现是在父亲作为钾离子通道基因突变携带着的情况下,有800分之一的可能患病。

本人认为这篇总结是该病目前最全面的遗传学分析,尤其对于局灶性病变,用遗传学数据可以很准确地预测出来,可以直接指导临床治疗。(图片是局灶病变的胰岛,突出表现是有一些beta细胞的细胞核很大)

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老年人患糖尿病的特点

在美国,65岁以上的老人糖尿病的患病率超过25%,明显高于全体人群的平均患病率近10%,老年糖尿病有很多独特的地方,需要进一步了解。

最近Diabetes Care(2012年12月)发表的文章总结了老年糖尿病的特点,文章的题目是Diabetes in Older Adults。现在把这些特点总结一下:

1)老年糖尿病患病率高,依据诊断方法的不同,美国65岁以上的老人糖尿病患病率在22%到35%之间,高餐后血糖是一个主要特点,其中三分之一的病人还没有发现自己的血糖升高,所以针对老年人,日常体检或因为其他原因看病,一定要检查血糖和糖化血红蛋白(HbA1C)。

2)并发症发生率高:截肢,心肌梗塞,视觉受损,肾脏功能受损,住院率,死亡率都明显高于中年糖尿病患者。

3)血糖控制问题应更谨慎:著名的临床试验ACCORD显示严格的血糖控制增加了糖尿病患者的死亡率,且并没有降低心脑血管意外的发生率,对于老年人来说,低血糖的发生率在糖尿病的治疗过程中也明显升高。文章总结了很多大样本的临床试验,结论都不是很明确,就是说没有发现严格的血糖控制对病人有明确的好处,所以针对老年糖尿病患者,血糖控制到什么程度需要根据个体差异来具体制定控制措施。

4)减低血脂和控制高血压:从一些临床试验看,控制血脂和控制高血压是有比较明确好处的,所以老年糖尿病患者要服用控制血脂的药物,如果有高血压也要服用降压药。

5)是否服用阿司匹林:目前还没有特别针对老年人是否应该长期服用小剂量阿司匹林的临床试验,一些小规模的试验也没有明确的结论,如果服用阿司匹林,胃粘膜出血的副作用在老年人中更突出,所以如果服用要特别警惕。

文章还综述了美国糖尿病协会(ADA)对于老年糖尿病的指导方案,包括血糖控制,如何针对老年人特有的问题,例如视觉听觉能力下降,骨折,糖尿病与很多其他疾病并存问题,服用多种药物问题,等等,强烈推荐糖尿病领域的从业人员阅读。

文章链接:http://care.diabetesjournals.org/content/35/12/2650.full

基因-药物-疾病:药物基因组学

药物基因组学(Pharmacogenomics)是个体化医疗一个重要组成部分,原理是基于个体基因序列的差异来确定对所患疾病治疗药物的选择,一个例子很能说明问题。

三苯氧胺(tamoxifen)是一种选择性地抑制雌激素受体的药物,主要用于治疗雌激素受体阳性的乳腺癌,能降低复发率达50%,降低死亡率30%,是一个非常好的癌症治疗药物。但是一些乳腺癌患者对此药的反应并不好,就是说此药的疗效针对不同的个体是有很大差异的。

Pharmacogenomics寻找这些差异的原因就要看三苯氧胺的代谢,tamoxifen本身对雌激素受体并没有明显的抑制作用,发挥作用的实际是其代谢中间产物,4-OH-tamoxifen 和Endoxifen,tamoxifen转化成有活性的代谢中间产物需要在肝脏中的酶的催化,即CYP2D6。这个酶基因的变异决定了酶的活性,酶活性强的变异对药物的反应就好,反之,酶活性差的变异,对药物敏感性下降。这个时候针对乳腺癌患者的基因测序,特别是对CYP2D6基因变异的了解就显得非常重要了,基因组学可以直接指导临床的药物选择,并能预测药物的疗效。

建立数据库来收集药物基因组学的信息是这个新学科能否顺利发展的关键,而科研人员尤其是临床医生能否或是如何来消化和应用这类信息则是瓶颈也是机遇,医学的发展无止境,需要一生不断学习。

 一个数据库:作为很好的起点。

基因测序对疾病有多大的预测能力?

基因组学(Genomics)是这几年生物医学研究的热点,BGI华大科技是中国在这个领域的重要一员。我对这个领域知道的不多,于是开始学习。

在“科学-转化医学”杂志看到一篇文章,The Predictive Capacity of Personal Genome Sequencing,发表于2012年5月,该期还有编辑的评论文章。文章基于一个事实,就是同卵双生的双胞胎往往死于不同的疾病,因为是同卵,基因应该是一样的,但为什么患的病却不同呢?于是作者以双胞胎为研究对象,如果双胞胎之一患有某种疾病,然后通过对另外一个个体的基因序列的分析,看基因的变异或多态性是否能预测出这个个体是否有患同样疾病的风险。答案是令人失望的,文章共观察了24种不同的常见病,包括1型和2型糖尿病,白血病,肺癌,胃癌,乳腺癌,前列腺癌,冠心病,帕金森氏病,等,基因测序对24种疾病中的23种没有预测能力,但对24种中的一种有预测能力。就是说基因测序对24种常见病中的96%不具备预测能力,检测阴性的人与一般人群患这些常见病的风险等同。

这个结果是令人失望的,因为大家都认为如果孩子生下来就来一个全基因组测序,然后你就能知道这个孩子以后有患什么样疾病的可能,而且花费越来越低,一般家庭都可以承受,从这个研究看,我们还没有完全了解我们自己的基因,还不能充分解读测序得到的海量数据,就是说我们还没有找到用这些数据来预测疾病的办法,或者悲观一些,这些数据根本不具备预测常见病的能力(希望不是如此)。

一些人建议,单单比较双胞胎还不够,需要延伸比较的范围,例如双胞胎的父母等。不可否认,基因测序对有孟德尔遗传规律的遗传病还是很有意义的, 但对于例如2型糖尿病,高血压,血脂异常,冠心病这类从基因角度看很复杂的疾病,目前的基因测序还没有预测的能力。而象乳腺癌患者和其后代,基因测序也许能预测患者后代的患病风险。

总之这个领域有太多的未知,需要不断烧钱来做研究。

本人对这个领域知道的很少,正在学习阶段。

简介先天性高胰岛素血症

看到新浪微薄的主人L1k0,介绍自己刚刚出生的孩子可能患有先天性高胰岛素血症,介绍一下此病。

先天性高胰岛素血症(Congenital Hyperinsulinism, HI) 是一组罕见病,特点是患病婴儿频繁出现低血糖,原因是胰岛素的异常分泌。我们知道胰岛素的分泌是受精密调控的,吃饭后胰岛素出现分泌高峰,这样就能保证餐后血糖不会上升的太高,胰岛素分泌不足就是糖尿病,分泌的太多就是这个HI。

该病的发病率很低,大约是每2万到5万个新生儿中有一例,美国每年大约有200到400例左右的新病人,中国对此病的研究刚刚起步,很多都是未知的。

正常胰岛素分泌的通路已经基本搞清楚了,HI是分泌通路的不同地方出现了问题,例如葡萄糖激酶(GK)是葡萄糖代谢的第一步关键酶,这个酶获得功能的突变能导致HI,失去功能的突变就得所谓单基因糖尿病,所以说很多时候HI和糖尿病是正好相反的疾病。

最常见的导致HI的原因是胰岛beta细胞上ATP依赖的钾离子通道的突变,beta细胞是负责分泌胰岛素的,钾离子通道可以说是控制胰岛素分泌最关键的一个环节,失去功能的突变就失去了对胰岛素分泌的控制,胰岛素分泌就和血糖水平的高低脱节了。正常情况下当血糖降低后,胰岛素分泌就关闭了,但没有了钾离子通道的调控,胰岛素分泌只是自顾自地进行。这个通道获得功能的突变,就是所谓的新生儿糖尿病,和HI正好相反。钾离子通道突变引发的HI占整个HI病人中的绝大多数,临床变现也最严重。临床上常用的抑制胰岛素分泌的药物二氮嗪(Diazoxide)因为是针对钾离子通道的药物,在钾离子通道没有功能的情况下,这个药物也就失去了作用,目前主要是通过手术治疗,对于弥漫性病变,要做胰腺大部分切除,而局灶性病变,只要切除病变的一小部分胰腺,病就治愈了,局灶性病变占大约40%,也就是说尽管是钾离子通道的突变,还是有机会完全治愈的。

如何确认局灶性病变的位置是个很有意思也很振奋人心的领域,以往都是在手术中分段在胰腺上采样,病理科医生看冰冻切片来确定大概的病变位置,病变不是很清晰的时候,这项工作看着简单实际却是很难操作的。但近年的研究,发现病变的局灶对左旋多巴很感兴趣,如果用18F标记多巴,再用PET扫描,可以清楚地看到病变局灶的亮点,外科医生说是象安装了GPS一样。

目前发现有8种不同的原因可以导致HI,很多领域都还不是很清楚,需要不断的继续探索才能最后全面了解该病。

自然杂志的综述文章:http://www.nature.com/nrendo/journal/v3/n1/full/ncpendmet0368.html

病人的机构:http://www.congenitalhi.org/

大药厂的统一战线?

前几天新闻说世界上可以说是最大的10家药厂要联合起来,组成统一战线共同应对药物研发投入产出严重不成比例的重大问题,组成了TransCelerate,可以叫做“转化加速器”。

药物研发领域的人都承认,当今世界开发新药很难,即使进入到临床试验,失败率也高达90%,花费巨大,人人都认为目前这种药物研发模式是不能如此维系下去的,必须变革才能生存,但怎么变,则是一个很大的问题。现在的做法就是摸索,这个领域的新闻会不断涌现,失败的尝试也会很多,这个都很正常。

药厂组成统一战线,共享一些数据,或失败的经验,避免重复失败,这样可以从总体上降低费用,但这个药厂的统一战线很象冬天里的豪猪,距离远不能相互取暖,距离太近又很刺痛。

不过现在药厂之间已经很难有机密可言,大家彼此都知道各家都在开发什么,比的是谁的化合物好,很难比较谁的理念更新更有意义,因为大家开发的方向都差不太多,秘密武器之类的事情已经很难了。

一点大家都认可,目前药厂的日子很不好过,尤其是搞R&D的人!

十家大药厂是: AbbottAstraZenecaBoehringer IngelheimBristol-Myers SquibbEli LillyGlaxoSmithKlineJohnson & JohnsonPfizerGenentech andSanofi

 

肿瘤细胞的代谢—新药研发的可能性

记得几年前和一位博后聊天,说如果把我当年在胰岛领域的代谢研究转移到肿瘤领域,定是很有意思的课题,因为原因显而易见,肿瘤细胞的代谢率很旺盛,研究肿瘤细胞的代谢通路和正常细胞的差异,就可以进一步了解代谢的改变与肿瘤细胞生长的关系。当时没有想代谢的通路是否可以成为肿瘤药物研发的新的标靶,因为我不是肿瘤领域的人,所以想法只是空谈。

最近开始关注肿瘤代谢与新药研发的问题,发现这个领域在过去几年突飞猛进,很多代谢通路已经作为新的药物标靶,一些新药正在不同阶段的研发之中。

上世纪30年代Otto Warburg就发现肿瘤细胞的无氧酵解很旺盛,而线粒体的三羧酸循环并不强,这么看肿瘤细胞的代谢是能源浪费的过程,因为ATP的生成量是2比36。而最近几年研究发现,癌细胞代谢的这个特点是有道理的,因为Glycolysis的增强为细胞分裂提供了大量的原料,所以癌细胞才能保持旺盛的分裂增生的能力。2012年3月Durg Discovery Today (17:5/6, 232-241)综述了目前以癌细胞代谢为标靶的新药研发情况,包括针对糖代谢,氨基酸,脂肪酸代谢通路的药物,覆盖了三大营养物质的代谢,范围很广,也很复杂。

例如葡萄糖转运蛋白的抑制剂,糖酵解的抑制剂,丙酮酸激酶的抑制剂,乳酸脱氢酶抑制剂,谷氨酰胺酶抑制剂,脂肪酸合成的抑制剂,等等。有兴趣的人可以读读这篇综述

写作夏令营

今年女儿参见了在费城独立宫举办的写作夏令营,共10天,昨天结束了。

在夏令营期间,孩子们每天都参观不同的历史古迹,包括早期的印刷所,独立宣言的签署地,独立钟等等,除了每天要完成一定的写作外,还写博客。讨论的内容包括很多有争议的政治话题,例如投票证件法案,艾滋病,等等。

最后结束的时候,很多孩子读了自己的作品,感觉这些孩子的写作激情被激发出来,每个人都是有写作潜力的,只要敢写,想写,写作能促进思考。女儿已经决定自己建一个博客,开始写作。

下面是一篇女儿的博客文章:

Catch-22 and rubber bands

Catch-22

1.  An aircraft military officer (if I’m remembering correctly) can become “grounded” (getting out of his missions, or something) if he can prove he is “unfit to fly” (insane).

2.  To prove this, he must request a sort of sanity evaluation test.

3.  However, insane people do not know they are insane, and thus no insane person would request an evaluation test.

4.  Therefore, to request an evaluation proves you are sane.  Another point to add is that trying to get out of combat through means such as this one is a very sane thing to do.

5.  Because of this, it is impossible to be determined insane via an evaluation test, and thus, impossible to be deemed “unfit to fly.”

I found this concept on Wikipedia during the trip to the computer lab.  I thought it was a wonderfully convoluted idea.  After reading the article, I was, for awhile, suspended in the state of lively bliss that comes from fascination.

Another important (well, relatively important) thing that happened concerned two rubber bands.  They were linked together.  Philip said I could keep them.  I spent several minutes agonizing over them, trying to unlink them.  Finally, Philip revealed his secret:  it was impossible to unlink the rubber bands, they were “made together.”  He said he had sixty of them because he worked in a magic shop.

Wait, this is the last journal we’re going to get published?!  If I had known that before, I would have written something profound, something deep, something touching!  Something that could coax the tears from a grown-up’s eyes…

All I have to say is, I had an amazing experience at Project Write, and I’ll miss everyone and everything except those blasted rubber bands.

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