生命—是一个性传播的致命疾病

突然想起这个哲学问题,生命是什么?记得多年前研究生面试的时候,导师问我“什么是疾病”,我说了很多,但显然没有上升到哲学角度解释这个问题。

一位在谈到生命与疾病的时候,总结说“生命是一个性传播的疾病,没有人能活着从里面走出来,死亡是最终的结局”,不是死于心脏病,就是死于癌症,意外,感染,等等。

记得一位哲人说过,生命里充满苦难,但很多苦难毫无意义。但我感觉每一个苦难都是很有意义的,因为这些苦难过后,生命依旧旺盛的人,他的生命则充满光彩,我很敬仰那些生命中充满苦难但依旧生机勃勃的人。

Goldstein的讲座

上周五Joseph Goldstein来大学做演讲,他是1985年诺贝尔奖的获得者。他的学生Thomas Südhof也获得了2013年的诺奖,王晓东也是他的学生。

他演讲的时候基本上是念稿子,但很流畅很清晰。记得以前总结过,大牛演讲讲的是历史与哲学,小牛们才讲具体的实验。他的主要贡献是发现了LDL的受体,LDL受体是清理血胆固醇的主要因素,LDL的功能下降导致血胆固醇的增高,直接导致动脉粥样硬化和心肌梗死。LDL受体的缺陷是很多高胆固醇血症的原因,有6个月大的孩子得心梗的。

他的研究与Statin类降血脂的药物研发密切相关,1971年日本人Akira Endo最早发现了HMG-CoA reductase的抑制剂,之后很多药厂研发出各种类型的Statin类药物,每年的销售额估计上百亿美圆,这类药物的应用降低了心梗的发病率,还延长了人类寿命,很神奇的药。

总的感觉,科学家能做到这个程度算是功德圆满了。

阿特维斯(Actavis)决定离开中国

Bloomberg的新闻里说,全球第二大普通药(generic)制造商阿特维斯(Actavis)决定离开中国市场。

离开的原因,CEO Paul Bisaro说“ the government has made it(China) a difficult place to conduct business”,加上““It is not a business friendly environment”,新闻里说该公司在中国并没有陷入“贿赂门”之类的指控。看来困难和水土不服是离开的主要原因。

该公司在中国的总部位于广东佛山,网站里是介绍说:“  阿特维斯集团(纽交所代码:ACT)是一家全球性的制药品牌企业,集研发、生产、营销一体化的国际化强企。作为全球第三大仿制药公司,阿特维斯在全世界上市了750多个产品,营销市场遍布60多个国家,预计2013年集团销售额将达81亿美元。公司集团全球总部位于爱尔兰的都柏林市,行政总部位于美国新泽西帕斯帕尼镇。全球员工超过17000名。阿特维斯(佛山)制药有限公司在华销售药品超过30种,以“欧盟品质、中国价格”的好药为中国消费者的健康服务。”

阿特维斯将陆续出售在中国的业务。

新年开始就释放出这样的信息,该如何解读?这仅仅是一个个案,还是多米诺骨牌开始的几张,需要时间观察。

著名博客“in the pipeline“里的评论很有意思,一位说在中国做医药生意,有几个障碍必须面对:1)中医药根深蒂固,要和5000年的传统竞争;2)政府在百姓身上花的健康开支很低,每人每年只有60美元,从这60美元里去挣钱是很难的;3)大陆的有钱人到香港去看病;4)政府对外国公司是否能赚钱不感冒;5)要面对山寨自己产品的公司,等等。

走着瞧吧!

解读中国糖尿病的新数据

最近JAMA发表了一篇文章,被新闻界广泛转发,文章爆出了一个惊人数据,中国糖尿病的发病率已经达到11.6%,而过半数的成年人达到了前糖尿病的状态,就是说中国糖尿病总人口过亿,糖尿病加前糖尿病超过60%,按照孔子的话说:三人行,必有二个血糖异常的。

1980年中国糖尿病的患病率只有1%,30多年增加了10倍。2007年的数据是糖尿病患病率9.7%,5年增加了1.9%,惊人的是前糖尿病,2007年是15.5%,5年后是50.1%,增长率3倍多。本人对糖尿病的增长没有太多的惊奇,但对这个前糖尿病的数据还是有疑问的,增加的也太快了些。

因为超过半数中国的成年人进入前糖尿病阶段,按照一般的推断,未来5年将有15%到30%的前糖尿病达到糖尿病的诊断标准,就是说未来5年糖尿病的患病率还会大幅度增加,作为糖尿病的庞大后备军,这些前糖尿病将为糖尿病患病率贡献7%到15%,按照这个数字推算,5年后中国糖尿病患病率将达到20%到30%,三人行,必有一个糖尿病。

作为慢性疾病,糖尿病的治疗花费巨大,尤其是处理糖尿病的合并症,例如糖尿病并发的心脑血管病变,肾功能衰竭需要透析的花费,国家所有用于健康事业的费用全用到糖尿病上都不够,说严重些,糖尿病可以拖垮中国经济,降低人口平均寿命,吞没所有医疗资源,是一个洪水猛兽。

统计数字发现,真正意识到自己患糖尿病的人只有不到三分之一,就是说绝大多数糖尿病人并不知道自己患上了糖尿病。糖尿病人中接受治疗的只有25.8%,而这些接受治疗的人中,能良好控制血糖的只有不到40%。

在糖尿病的患病危险因素中,肥胖是一个主要危险因素,体重正常,就是体重指数BMI小于25的人群中糖尿病患病率是8.3%,超重的人(BMI在25到29.9之间)糖尿病患病率翻倍达到17%,肥胖的人(BMI超过30)糖尿病患病率高达24.5%。腰围小的人(男小于90厘米,女小于80厘米)糖尿病患病率是7.9%,腰围超过这个数字的人则高达19.1%。其他的危险因素包括高血压,高胆固醇,高甘油三酯,低高密度脂蛋白,吸烟喝酒,还有一些不可抗拒的因素,例如,家族糖尿病史,性别,年龄。体力活动的量只与前糖尿病相关。

从危险因素看,预防措施自然还是老话,少吃多动,减肥减腰围,吃的清淡改善血脂,其中最重要的是要查血糖和糖化血红蛋白,要知道自己是否患上了糖尿病,是否是在前糖尿病状态,增加对健康的认识是所有预防措施的基础。

在90年代初期我选择内分泌专业的时候,内分泌还是大内科系统的一个小科室,呼吸,心血管,消化科不可同日而语,但现在内分泌科要处理超过半数的中国成年人,其服务对象超过任何其他科室,我当时算是选择了一个“潜力股”。但对糖尿病的预防与治疗的主要措施不是在医院里,而是在日常生活中,需要大力宣传糖尿病的知识,增加公众对糖尿病的认识,未来中国需要大量的从事糖尿病教育的人,简单地说是需要大量的糖尿病的科普。

如果未来10年中国不能逆转这种糖尿病快速发展的趋势,中国的未来不可想象。

从维稳到崩溃—糖尿病患病过程中胰岛的历程

最近不断有关于糖尿病患者胰岛功能和胰岛素应用的流言,认为用胰岛素治疗糖尿病会损害人体胰岛素的再生机制,造成肝肾毒素蓄积,引发并发症等等,民间也有很多人认为用胰岛素治疗糖尿病会造成依赖。

我们知道,流言的产生是一些别有用心的人利用人们的无知散布的恐慌,在糖尿病领域,这些流言的发布者们是想从人们的恐慌中获得利益,具体讲就是通过流言来诋毁糖尿病的正规治疗,希望能造成恐慌,在恐慌的驱动下,一些糖尿病患者能转而买他们推销的野药或假药。对抗流言最有根本的办法是传播正确的知识,现在我们来探讨一下,当糖尿病发生的时候,人体的胰岛和胰岛素分泌有了哪些变化?了解了这些变化,你就会知道糖尿病是怎么来的了。

2004年美国哈佛大学糖尿病领域的教授在“Diabetes”杂志上发表文章,总结了糖尿病患病过程中胰岛变化的5个阶段,根据本人对糖尿病的了解和最近几年的最新的研究进展,我对这些阶段做了一些小的调整,简化为三个阶段。

第一个阶段是胰岛努力工作的阶段:在长期营养过剩,肥胖,脂肪肝等前提下,身体出现了对自家胰岛素的对抗。我们知道胰岛素的主要作用是在吃了东西之后,把吸收到身体内的能量储存起来,具体讲就是把血液循环中的葡萄糖转移到细胞内,在肝脏,肌肉内把葡萄糖转化成糖原储存起来,在脂肪内就转化成甘油三酯(肥油)储存起来,类似“备战备荒”的作用。长期的营养过剩,能量储存的太多,胰岛素的能量储存指令就不那么有效了,胰岛素敏感性下降。身体为了维持血糖在正常范围,在对胰岛素敏感性下降的前提下,胰岛必须努力工作,原来“一令二申”能做到的,现在必须“三令五申”,只有多生产多分泌胰岛素才能形成一个新的平衡,长此以往,胰岛变大了,细胞数目增多了,功能也增强了,我们可以看出,在胰岛的强力维稳下,身体血糖正常,风平浪静。

第二阶段是努力工作的胰岛出现疲态的阶段:在长期的超负荷工作后,胰岛开始显露出疲态,过劳后,一些优秀分子开始牺牲在工作岗位上,由于后继乏人,这些岗位得不到补充,胰岛细胞数目开始下降,功能也开始走下坡路,血糖开始逐步升高,正式成为糖尿病大家庭的一员。当胰岛显露出疲态的时候,事情还是有扭转的机会的,如果开始节食减肥锻炼身体,身体改善或恢复了对胰岛素的敏感性,胰岛没有必要再过度劳动,身体可以回到健康的状态,但是如果身体对胰岛素的抵抗没有改善,过劳的胰岛不能继续维持高功能,生产和分泌胰岛素的能力继续下降,胰岛细胞继续死亡,血糖升高就是必然的结果。

第三阶段胰岛开始崩溃:血糖长时间持续在高水平,仅有大约一半的胰岛细胞在继续低水平低效率地工作,这个时候病人往往因为各种问题就医,医生介入,开始治疗,包括控制饮食中的热量,锻炼身体,服用能改善身体代谢的药物,例如二甲双胍,也有的人服用刺激胰岛素分泌的药物,通过药物刺激残存胰岛的功能,这样做的问题是显而易见的,残存的胰岛会加速死亡的进程。如果生活方式没有充分改善,刺激胰岛素分泌的药物不再有效,因为自身的胰岛素分泌能力严重缺乏,血糖控制难度加大,一些病人只有通过注射胰岛素才能有效地控制血糖。

从胰岛在糖尿病发生过程中这几个阶段的变化,我们可以了解到,要想恢复胰岛的“再生”或“修复”能力,最重要的是改善身体对胰岛素的敏感性,达到这个目的最有效的办法就是控制身体的热量摄入,加强锻炼,少吃多动。这些年学术界一直有一个观点,就是在糖尿病发生的早期就注射胰岛素,让外源胰岛素接管对血糖的管理和控制,这样可以让疲惫的胰岛休息一下,有利于减缓胰岛走向灭亡的进程,所以注射胰岛素并不伤害胰岛的修复或再生,反而对胰岛休养生息是有好处的,尽管学术界对这个观点还有很多争论,但没有人认为注射胰岛素能进一步伤害胰岛。

治疗糖尿病的目的是尽可能把血糖控制在理想的范围,具体讲就是把糖化血红蛋白A1C控制在7%之内,空腹血糖要控制在3.89 到 7.22 mmol/L之间,进餐后血糖不能超过10mmol/L,当胰岛功能处于第一和第二阶段的时候,通过改善生活方式加口服药物就能达到这个目的,但当胰岛崩溃之后,糖尿病进一步加重,已经出现不同程度的并发症后,生活方式的改善加口服药物已经不能达到血糖控制的理想范围后,注射胰岛素是不得已的选择,因为胰岛素是有明确效果的,不存在注射胰岛素后就开始依赖胰岛素的问题,因为最终的目的是把血糖控制好,不管是用什么办法。

回到主题,攻破流言最好的办法是介绍正确的知识,不得不承认,我们对胰岛知道的还很少,尤其是对糖尿病人的胰岛。过去大约10年时间,在世界上很多胰岛移植项目的开展的前提下,科学家开始分离培养研究因为各种原因离世的人的胰岛,这样就有机会接触到患有2型糖尿病患者的胰腺,分离出这些糖尿病人的胰岛,研究这些胰岛的功能,一些初步的研究基本认同以上五个阶段的说法,但显然“革命尚未成功,同志仍需努力”,糖尿病是一个很复杂的疾病,需要不断研究了解,当然也要克服卖假药的“神医”们的干扰。

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鱼翅有毒—伤脑

在最近一期国家地理杂志上看到一篇短文,说鲨鱼翅有毒。鉴于国人很热衷于吃鱼翅羹,鱼翅就是传说中的极品吃食“人参燕窝鲨鱼翅”中的一个,感觉这个很重要,关系到很多富人的智力水平,因为在鱼翅里发现的是神经毒素,此毒能引起阿尔兹海默氏病(老年痴呆),所以要保护自己的大脑就不要吃鱼翅。

SharkFinSoup接着找到此研究的原文,文章发表在Mar. Drugs (2012年10, 509-520),作者来自美国迈阿密大学。文章检测了野生捕获鲨鱼组织中澡青菌毒素β-N-methylamino-L-alanine (BMAA)的含量,检测方法采用的是HPLC-FD以及Triple Quadrupole LC/MS/MS,这算是质朴分析中的极品了。此研究共检测了7种鲨鱼,在其中五种发现了BMAA,鱼翅中的含量在144至1836ng每mg 湿重之间。鉴于人类每年要吃掉2600万到7300万头鲨鱼的鱼翅,吃鱼翅已经成为人接触BMAA的一种重要途径。

鲨鱼组织中检测到BMAA和大鱼中重金属汞污染的原理是类似的,BMAA是海洋里蓝藻细菌生产出来的,小鱼吃这个,大鱼再吃小鱼,生物聚集作用,最后出现在人类的餐桌上。

BMAA引起阿尔兹海默氏病的最直接证据是在死于此病的人的大脑中检测到该毒素,而在死于其他脑病的人中就没有,是退行性脑病的环境假说的重要证据。

好在中国的造假者早就意识到了这一点,为了保护广大消费者,据说鱼翅80%是假的,吃鱼翅羹和吃粉条除了价钱不同,没有太大区别。

文章全文:http://rjd.miami.edu/assets/pdfs/pubs/marinedrugs-10-00509.pdf

先天性高胰岛素血症的遗传诊断

最近JCEM的文章总结了美国费城儿童医院接诊的417例先天性高胰岛素血症(HI)的遗传诊断与临床表型,从临床表型上病人可以分成二氮嗪敏感和不敏感两类。针对二氮嗪不敏感的病人进行遗传学诊断后发现,97%的病人能够找到基因突变,这其中89%是钾离子通道的突变(ABCC8和KCNJ11基因,122例病人中的109人),2%是葡萄糖激酶(GK)的获得功能突变。二氮嗪敏感的HI患者,遗传学诊断率是47%(118例中的56例), 在这些基因突变中,谷氨酸脱氢酶(GDH, GLUD1基因)突变占42%,41%是显性钾离子通道突变,16%是少见基因突变,包括HADH, UCP2, HNF4A, 和 HNF1A基因。

在183例钾离子通道的突变中,70%属于新发现的突变,局灶性病变占总的二氮嗪不敏感病人中的53%,有局灶病变中97%的病人都存在钾离子通道单等位基因(monoallelic)隐形突变,就是说用钾离子通道的单等位基因隐形突变能够很准确地预测出局灶性病变,敏感性97%,特异性90%。这一点非常重要,因为如果预测病人是局灶病变,手术切除病变部位后,病人可以治愈。

为什么单等位基因隐形突变能够准确预测局灶病变?这是一个很复杂的问题,在这篇文章中发现局灶病变病人的突变83%是来自父亲(另外17%不能确认,包括8%没有办法得到父亲的DNA样本),就是说父亲是突变基因的携带者,携带者因为有来自母亲正常等位基因的保护作用,所以没有患病。患病的孩子的局灶病变是随机地出现了异常,就是说在一些部位,突变的基因自我复制。在这个病变的部位,来自母亲的一个等位基因没有表达出来,失去了保护的功能。这个是随机出现的,孩子患病的机会是大约800分之1(1/400X2),也就是局灶病变的出现是在父亲作为钾离子通道基因突变携带着的情况下,有800分之一的可能患病。

本人认为这篇总结是该病目前最全面的遗传学分析,尤其对于局灶性病变,用遗传学数据可以很准确地预测出来,可以直接指导临床治疗。(图片是局灶病变的胰岛,突出表现是有一些beta细胞的细胞核很大)

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老年人患糖尿病的特点

在美国,65岁以上的老人糖尿病的患病率超过25%,明显高于全体人群的平均患病率近10%,老年糖尿病有很多独特的地方,需要进一步了解。

最近Diabetes Care(2012年12月)发表的文章总结了老年糖尿病的特点,文章的题目是Diabetes in Older Adults。现在把这些特点总结一下:

1)老年糖尿病患病率高,依据诊断方法的不同,美国65岁以上的老人糖尿病患病率在22%到35%之间,高餐后血糖是一个主要特点,其中三分之一的病人还没有发现自己的血糖升高,所以针对老年人,日常体检或因为其他原因看病,一定要检查血糖和糖化血红蛋白(HbA1C)。

2)并发症发生率高:截肢,心肌梗塞,视觉受损,肾脏功能受损,住院率,死亡率都明显高于中年糖尿病患者。

3)血糖控制问题应更谨慎:著名的临床试验ACCORD显示严格的血糖控制增加了糖尿病患者的死亡率,且并没有降低心脑血管意外的发生率,对于老年人来说,低血糖的发生率在糖尿病的治疗过程中也明显升高。文章总结了很多大样本的临床试验,结论都不是很明确,就是说没有发现严格的血糖控制对病人有明确的好处,所以针对老年糖尿病患者,血糖控制到什么程度需要根据个体差异来具体制定控制措施。

4)减低血脂和控制高血压:从一些临床试验看,控制血脂和控制高血压是有比较明确好处的,所以老年糖尿病患者要服用控制血脂的药物,如果有高血压也要服用降压药。

5)是否服用阿司匹林:目前还没有特别针对老年人是否应该长期服用小剂量阿司匹林的临床试验,一些小规模的试验也没有明确的结论,如果服用阿司匹林,胃粘膜出血的副作用在老年人中更突出,所以如果服用要特别警惕。

文章还综述了美国糖尿病协会(ADA)对于老年糖尿病的指导方案,包括血糖控制,如何针对老年人特有的问题,例如视觉听觉能力下降,骨折,糖尿病与很多其他疾病并存问题,服用多种药物问题,等等,强烈推荐糖尿病领域的从业人员阅读。

文章链接:http://care.diabetesjournals.org/content/35/12/2650.full